La combinaison de la metformine avec un exercice de haute intensité interfère avec les améliorations du VO₂ max et de la sensibilité à l'insuline vasculaire. Les adultes pratiquant un exercice aérobique de faible ou de haute intensité pendant 16 semaines tout en prenant de la metformine (2 000 mg/jour) n'ont montré aucune amélioration du VO₂ max. Ceux sous placebo ont amélioré leur VO₂ max d'environ 6 % en moyenne. La metformine a également atténué les augmentations de la sensibilité à l'insuline macrovasculaire et microvasculaire observées avec les deux intensités d'exercice, a atténué les améliorations de la glycémie à jeun et a empêché les gains en sensibilité à l'insuline à l'échelle du corps entier, même après un exercice de haute intensité. Ce n'est pas isolé ; d'autres essais montrent que la metformine interfère avec de multiples adaptations à l'exercice, probablement par inhibition du complexe I mitochondrial, ce qui perturbe la détection de l'énergie cellulaire. La metformine reste une excellente thérapie de première ligne, sûre, pour le diabète de type 2. Mais la prudence est de mise lorsqu'on l'utilise comme un "médicament de longévité" général chez des personnes saines et actives, surtout si cela interfère avec la seule intervention de longévité la plus puissante que nous ayons, l'exercice.