Combinarea metforminei cu exerciții de intensitate ridicată interferează cu îmbunătățirile VO₂ max și sensibilitatea la insulină vasculară. Adulții care au efectuat exerciții aerobe de intensitate scăzută sau ridicată timp de 16 săptămâni în timp ce luau metformină (2.000 mg/zi) nu au prezentat nicio îmbunătățire a VO₂ max. Cei care iau placebo s-au îmbunătățit în medie cu aproximativ 6%. Metformina a atenuat, de asemenea, creșterea sensibilității la insulină macrovasculară și microvasculară observată la ambele intensități de exerciții, a atenuat îmbunătățirile glicemiei pe post și a prevenit creșterea sensibilității la insulină în întregul corp, chiar și după exerciții de intensitate ridicată. Acest lucru nu este izolat; alte studii arată că metforminul interferează cu multiple adaptări la exercițiu, probabil prin inhibarea complexului mitocondrial I, care perturbă percepția energiei celulare. Metforminul rămâne o terapie excelentă și sigură de primă linie pentru diabetul de tip 2. Dar este nevoie de prudență atunci când îl folosim ca "medicament pentru longevitate" general la persoane sănătoase și active, mai ales dacă interferează cu cea mai puternică intervenție de longevitate pe care o avem, exercițiul fizic.