Combinar metformina com exercícios de alta intensidade interfere nas melhorias no VO₂ max e na sensibilidade à insulina vascular. Adultos que realizaram exercícios aeróbicos de baixa ou alta intensidade por 16 semanas enquanto tomavam metformina (2.000 mg/dia) não apresentaram melhora no VO₂ máximo. Os que receberam placebo melhoraram cerca de 6% em média. A metformina também atenuou o aumento da sensibilidade à insulina macrovascular e microvascular observada em ambas as intensidades de exercício, atenuou melhorias na glicose no sangue em jejum e evitou ganhos na sensibilidade à insulina em todo o corpo, mesmo após exercícios de alta intensidade. Isso não é isolado; outros estudos mostram que a metformina interfere em múltiplas adaptações ao exercício, provavelmente por meio da inibição do complexo mitocondrial I, que prejudica a percepção de energia celular. A metformina continua sendo uma excelente e segura terapia de primeira linha para o diabetes tipo 2. Mas é preciso cautela ao usá-la como um "medicamento de longevidade" geral em pessoas saudáveis e ativas, especialmente se interferir na intervenção de longevidade mais poderosa que temos, o exercício.