Combinare metformina con esercizio ad alta intensità interferisce con i miglioramenti nel VO₂ max e nella sensibilità insulinica vascolare. Gli adulti che praticano esercizio aerobico a bassa o alta intensità per 16 settimane mentre assumono metformina (2.000 mg/giorno) non hanno mostrato miglioramenti nel VO₂ max. Coloro che erano in placebo hanno migliorato di circa il 6% in media. La metformina ha anche attenuato gli aumenti nella sensibilità insulinica macrovascolare e microvascolare osservati con entrambe le intensità di esercizio, ha ridotto i miglioramenti nella glicemia a digiuno e ha impedito i guadagni nella sensibilità insulinica a livello sistemico, anche dopo esercizio ad alta intensità. Questo non è isolato; altri studi mostrano che la metformina interferisce con molteplici adattamenti all'esercizio, probabilmente attraverso l'inibizione del complesso I mitocondriale, che interrompe la percezione energetica cellulare. La metformina rimane un'eccellente e sicura terapia di prima linea per il diabete di tipo 2. Ma è necessaria cautela quando viene utilizzata come "farmaco della longevità" generale in persone sane e attive, specialmente se interferisce con l'unico intervento di longevità più potente che abbiamo, l'esercizio.