Łączenie metforminy z intensywnym wysiłkiem fizycznym zakłóca poprawę VO₂ max i wrażliwości na insulinę w naczyniach krwionośnych. Dorośli wykonujący niskointensywny lub wysokointensywny wysiłek aerobowy przez 16 tygodni podczas przyjmowania metforminy (2 000 mg/dzień) nie wykazali poprawy w VO₂ max. Osoby na placebo poprawiły się średnio o około 6%. Metformina również osłabiła wzrosty w makro- i mikro-naczyniowej wrażliwości na insulinę, które wystąpiły przy obu intensywnościach ćwiczeń, osłabiła poprawę poziomu glukozy na czczo i uniemożliwiła wzrosty w ogólnej wrażliwości na insulinę, nawet po intensywnym wysiłku fizycznym. To nie jest odosobnione; inne badania pokazują, że metformina zakłóca wiele adaptacji do ćwiczeń, prawdopodobnie poprzez hamowanie mitochondrialnego kompleksu I, co zakłóca sensing energetyczny komórek. Metformina pozostaje doskonałą, bezpieczną terapią pierwszego rzutu w przypadku cukrzycy typu 2. Jednak należy zachować ostrożność, stosując ją jako ogólny "lek na długowieczność" u zdrowych, aktywnych ludzi, zwłaszcza jeśli zakłóca to jedną z najpotężniejszych interwencji na rzecz długowieczności, jaką mamy, czyli ćwiczenia.