Combinar metformina con ejercicio de alta intensidad interfiere con mejoras en VO₂ máximo y sensibilidad a la insulina vascular. Los adultos que realizaron ejercicio aeróbico de baja o alta intensidad durante 16 semanas mientras tomaban metformina (2.000 mg/día) no mostraron mejoría en el VO₂ máx. Los que recibieron placebo mejoraron aproximadamente un 6% de media. La metformina también mitigó el aumento de la sensibilidad a la insulina macrovascular y microvascular observada en ambas intensidades de ejercicio, atenuó mejoras en la glucosa en ayunas y evitó el aumento de la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo, incluso tras ejercicios de alta intensidad. Esto no es aislado; otros ensayos muestran que la metformina interfiere con múltiples adaptaciones al ejercicio, probablemente mediante la inhibición del complejo mitocondrial I, que interfiere con la detección de energía celular. La metformina sigue siendo un excelente y seguro tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2. Pero se debe tener precaución al usarlo como un "medicamento de longevidad" general en personas sanas y activas, especialmente si interfiere con la intervención de longevidad más potente que tenemos: el ejercicio.