Combinar metformina con ejercicio de alta intensidad interfiere con las mejoras en el VO₂ max y la sensibilidad a la insulina vascular. Los adultos que realizan ejercicio aeróbico de baja o alta intensidad durante 16 semanas mientras toman metformina (2,000 mg/día) no mostraron mejora en el VO₂ max. Aquellos en placebo mejoraron en aproximadamente un 6% en promedio. La metformina también atenuó los aumentos en la sensibilidad a la insulina macrovascular y microvascular observados con ambas intensidades de ejercicio, redujo las mejoras en la glucosa en sangre en ayunas y previno las ganancias en la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo, incluso después del ejercicio de alta intensidad. Esto no es aislado; otros ensayos muestran que la metformina interfiere con múltiples adaptaciones al ejercicio, probablemente a través de la inhibición del complejo I mitocondrial, lo que interrumpe la detección de energía celular. La metformina sigue siendo una excelente y segura terapia de primera línea para la diabetes tipo 2. Pero se debe tener precaución al usarla como un "fármaco de longevidad" general en personas sanas y activas, especialmente si interfiere con la intervención de longevidad más poderosa que tenemos, el ejercicio.