Aujourd'hui, UniQure ( $QURE ) a annoncé les résultats de l'étude de leur essai de thérapie génique pour la maladie de Huntington (MH) après 3 ans. En résumé, la société rapporte une réduction statistiquement significative de la progression de la maladie (~75 %) par rapport à des contrôles externes appariés par propension. Apparemment, tout le monde est excité par les résultats, comme on peut le voir avec l'augmentation de >250 % du prix de l'action $QURE aujourd'hui. Il est compréhensible qu'une première nouvelle positive d'essai depuis longtemps pour une maladie dévastatrice sans cure ait enthousiasmé la communauté scientifique et augmenté les espoirs des patients. Je vois des titres comme "La maladie de Huntington traitée avec succès pour la première fois" et des affirmations comme quoi les scientifiques ont trouvé un remède pour la MH. Je ne suis pas sûr que les résultats soient si révolutionnaires pour justifier de telles affirmations. Il se peut que le traitement fonctionne vraiment, mais je ne suis pas sûr que les résultats actuels soient suffisamment solides pour être trop confiants quant à l'effet du traitement. Il y a beaucoup d'incertitudes autour des résultats. Voici quelques-unes de mes réflexions. La MH est causée par une mutation de répétition de triplet du gène HTT qui s'étend somatiquement au fil du temps et cause une neurodégénérescence. La mutation de répétition dans le gène HTT se traduit par des répétitions de polyglutamine dans la protéine HTT, qui est considérée comme neurotoxique (bien que nous ne sachions pas exactement ce qui tue les neurones). Les traitements passés se sont largement concentrés sur la réduction du gène HTT en utilisant différentes approches, aucune d'entre elles n'ayant entraîné de bénéfices cliniques. Le plus notable parmi eux est le tominersen (développé par Roche et Ionis Pharmaceuticals), un médicament à oligonucléotides antisens (ASO) qui a réduit la production de la protéine HTT dans le cerveau (tant les copies mutantes que normales). Bien que le tominersen ait réussi à réduire les niveaux de HTT dans le cerveau, il n'a pas réussi à traiter la MH. Tous les efforts passés infructueux pour traiter la MH en réduisant la production de HTT ont soulevé de nombreuses questions critiques, telles que : - Est-il sûr de réduire aveuglément le HTT dans le cerveau, car les versions normales de la protéine pourraient jouer des fonctions importantes ? - À quel moment doit-on intervenir pour avoir un impact cliniquement significatif sur la progression de la maladie ? Même si les symptômes cliniques apparaissent tard dans l'évolution de la maladie, les dommages neuronaux semblent commencer très tôt dans le cours de la maladie. - À quel niveau la toxicité se manifeste-t-elle, protéine, ARN ou ADN ? Dans quelle mesure les dommages neuronaux existants sont-ils réversibles ? Il y a encore beaucoup d'autres questions sans réponse. Récemment, l'accent thérapeutique a été déplacé vers la réduction de l'expansion somatique de la mutation HTT plutôt que vers la réduction de l'expression de HTT (voir cet article pour plus de détails à ce sujet). Avec ce contexte, nous avons une nouvelle thérapie génique--AMT-130--développée par UniQure qui essaie de traiter la MH en réduisant la production de HTT à l'aide d'un médicament génétique à vecteur viral injecté chirurgicalement directement dans le striatum du cerveau (région clé du cerveau affectée par la MH). L'idée est de reprogrammer de manière permanente les neurones pour produire des microARN qui réduisent la production de protéines HTT (tant les copies mutantes que normales). Il est difficile d'avoir de véritables contrôles pour de tels essais, donc les scientifiques ont utilisé des contrôles externes (en grand nombre, n>100) qui correspondaient de près aux participants de l'essai en ce qui concerne les caractéristiques cliniques. Il y avait deux groupes. L'un (n=9) a reçu l'injection à forte dose et l'autre, à faible dose (n=12). Le critère principal est un score composite appelé échelle de notation unifiée de la maladie de Huntington composite (cUHDRS) calculé à partir de plusieurs scores cliniques mesurant les capacités motrices, cognitives et autres des patients. De plus, la chaîne légère de neurofilament, un biomarqueur du liquide céphalorachidien (LCR) de la mort neuronale, est également mesurée. Lors du suivi de 24 mois (juillet 2024), le communiqué de presse a rapporté une réduction statistiquement significative (~80 %) de la diminution du cUHDRS dans le groupe à forte dose (n=12) par rapport aux contrôles externes. Mais il n'y avait pas d'effet significatif dans le groupe à faible dose (n=12). En ce qui concerne le Nfl du LCR, le rapport a montré une légère diminution chez les participants à l'essai (n=21) par rapport à la ligne de base, les groupes à forte et à faible dose étant regroupés ensemble pour le LCR. Pas de données à ce sujet pour les groupes individuels. Maintenant (septembre 2025), lors du suivi de 36 mois, le communiqué de presse rapporte une réduction statistiquement significative (~75 %) de la diminution du cUHDRS dans le groupe à forte dose (n=12) par rapport aux contrôles externes. Mais il n'y a pas d'effet significatif dans le groupe à faible dose (n=12). En ce qui concerne le Nfl du LCR, le rapport montre une réduction moyenne du Nfl du LCR dans les groupes à faible et à forte dose individuellement par rapport à la ligne de base. Aucune mention des valeurs P. D'après les données, les réductions ne sont probablement pas statistiquement significatives par rapport à la ligne de base ou entre les groupes à forte et à faible dose. En examinant les données, je vois deux préoccupations majeures : la petite taille de l'échantillon (associée à des contrôles exceptionnellement larges) et la courte période de suivi pour une mesure de résultat bruyante telle que le cUHDRS. Tout d'abord, il n'y a que 12 individus dans chaque bras de cas (avec des données de 36 mois) et 568 individus dans le bras de contrôle. L'échantillon de contrôle est disproportionnellement plus grand que la taille de l'échantillon de cas. Il est difficile d'évaluer avec confiance une différence entre ces deux groupes. Les variations dans le groupe de contrôle seraient plus petites en raison du grand N, mais les variations dans le groupe de cas seraient plus grandes, avec la simple chance poussant la moyenne à des niveaux extrêmement plus élevés ou plus bas. Actuellement, les points de données individuels ne sont pas rapportés. Il est possible qu'un ou deux patients avec des scores extrêmes aient poussé la moyenne des participants à l'essai plus haut, favorisant une signification statistique. Si le nombre de contrôles est réduit à, disons, n<100, il est possible que la valeur P devienne plus grande, même à un niveau non significatif (P>0,05). On pourrait s'exciter à propos de la grande taille de l'effet, 80 %, mais les estimations d'effet sont sans signification pour une taille d'échantillon extrêmement petite. Deuxièmement, le suivi de 3 ans est court pour suivre l'évolution de la maladie de la MH. La MH a une période latente vraiment longue et la progression de la maladie se produit lentement jusqu'à des stades très avancés où les choses s'accélèrent rapidement. De plus, les dommages neuronaux se produisent de manière asynchrone. Le cours de la maladie peut différer énormément entre les patients, certains restant stables pendant de nombreuses années tandis que d'autres se détériorent rapidement. Étant donné cette complexité, interpréter un résultat de 3 ans basé sur n=12 individus est difficile. Ma autre préoccupation majeure est le groupe à faible dose, dans lequel il n'y a pas d'effets significatifs ni à 24 mois ni à 36 mois. Pire encore, en ce qui concerne certaines mesures, ils semblent moins performants par rapport aux contrôles. Cela est inquiétant, car cela suggère qu'il n'y a pas d'effet dose-dépendant. Mais nous ne savons pas avec certitude. Un suivi beaucoup plus long est nécessaire. Ajoutant à l'inquiétude, le communiqué de presse a évité de mentionner quoi que ce soit sur le groupe à faible dose et s'est concentré uniquement sur le groupe à forte dose. Bien sûr, même une possibilité lointaine que cette thérapie génique fonctionne et puisse redonner des années de qualité de vie aux patients atteints de MH devrait enthousiasmer quiconque dans le domaine. Je suis également excité. Mais en même temps, il faut aussi être prudent dans l'interprétation des résultats et dans l'élévation des espoirs pour les patients et les familles. Pour l'instant, je dirais que nous devrions être prudemment optimistes quant à ce résultat et attendre des résultats de suivi plus longs. Bien sûr, il est possible que le médicament obtienne l'approbation réglementaire et soit déployé à de nombreux patients. Mais il faudra beaucoup de temps avant que nous sachions vraiment s'il fonctionne réellement.