Hôm nay, UniQure ( $QURE ) đã công bố kết quả đọc 3 năm từ thử nghiệm liệu pháp gen của họ cho bệnh Huntington (HD). Tóm lại, công ty báo cáo sự giảm tiến triển bệnh một cách có ý nghĩa thống kê (~75%) so với các đối chứng bên ngoài, được ghép cặp theo xu hướng. Rõ ràng, mọi người đều hào hứng với kết quả, như có thể thấy từ mức tăng >250% trong giá cổ phiếu $QURE hôm nay. Có thể hiểu được, đây là tin tức thử nghiệm tích cực đầu tiên sau một thời gian dài cho một căn bệnh tàn phá mà không có phương pháp chữa trị, đã làm phấn khởi cộng đồng khoa học và tăng hy vọng cho bệnh nhân. Tôi thấy các tiêu đề như "Bệnh Huntington được điều trị thành công lần đầu tiên" và những tuyên bố như các nhà khoa học đã tìm ra phương pháp chữa trị cho HD. Tôi không chắc liệu những phát hiện này có thực sự mang tính đột phá để biện minh cho những tuyên bố như vậy. Có thể điều trị thực sự đang hoạt động, nhưng tôi không chắc liệu những phát hiện hiện tại có đủ mạnh để có thể tự tin về hiệu ứng điều trị. Có nhiều điều không chắc chắn xung quanh các kết quả. Dưới đây là một số suy nghĩ của tôi. HD được gây ra bởi một đột biến lặp triplet của gen HTT mà mở rộng theo thời gian và gây ra sự thoái hóa thần kinh. Đột biến lặp trong gen HTT được dịch mã thành các lặp polyglutamine trong protein HTT, được cho là có tính độc thần kinh (mặc dù chúng ta không biết chính xác điều gì đang giết chết các tế bào thần kinh). Các phương pháp điều trị trước đây chủ yếu tập trung vào việc giảm sản xuất gen HTT bằng nhiều cách khác nhau, nhưng không có cách nào mang lại lợi ích lâm sàng. Nổi bật trong số đó là tominersen (được phát triển bởi Roche và Ionis Pharmaceuticals), một loại thuốc oligonucleotide kháng cảm ứng (ASO) đã giảm sản xuất protein HTT trong não (cả bản sao đột biến và bình thường). Mặc dù tominersen đã thành công trong việc giảm mức độ HTT trong não, nhưng nó đã không điều trị được HD. Tất cả những nỗ lực thất bại trước đây trong việc điều trị HD bằng cách giảm sản xuất HTT đã dẫn đến nhiều câu hỏi quan trọng, chẳng hạn như: - Liệu có an toàn khi giảm HTT một cách mù quáng trong não, vì các phiên bản bình thường của protein có thể đóng vai trò quan trọng nào đó? - Nên can thiệp sớm đến mức nào để tạo ra tác động lâm sàng có ý nghĩa đối với tiến triển bệnh? Mặc dù các triệu chứng lâm sàng xuất hiện muộn trong quá trình bệnh, nhưng tổn thương thần kinh dường như bắt đầu rất sớm trong quá trình bệnh. - Tại mức độ nào thì độc tính xuất phát, protein hay RNA hay DNA? Bao nhiêu tổn thương thần kinh hiện có là có thể hồi phục? Còn nhiều câu hỏi chưa được trả lời khác. Gần đây, trọng tâm điều trị đã chuyển sang việc giảm sự mở rộng somatic của đột biến HTT thay vì giảm sự biểu hiện của HTT (tham khảo bài viết này để biết thêm chi tiết về điều này). Với bối cảnh này, chúng ta có một liệu pháp gen mới--AMT-130--được phát triển bởi UniQure đang cố gắng điều trị HD bằng cách giảm sản xuất HTT bằng cách sử dụng một loại thuốc gen dựa trên vector virus được tiêm phẫu thuật trực tiếp vào vùng striatum của não (khu vực não chính bị ảnh hưởng trong HD). Ý tưởng là lập trình lại vĩnh viễn các tế bào thần kinh để sản xuất microRNA làm giảm sản xuất protein HTT (cả bản sao đột biến và bình thường). Thật khó để có các đối chứng thực sự cho những thử nghiệm như vậy, vì vậy các nhà khoa học đã sử dụng các đối chứng bên ngoài (với số lượng lớn, n>100) mà gần gũi với các tham gia thử nghiệm về các đặc điểm lâm sàng. Có hai nhóm. Một nhóm (n=9) nhận được tiêm liều cao và nhóm còn lại, liều thấp (n=12). Điểm cuối chính là một điểm số tổng hợp gọi là thang điểm đánh giá bệnh Huntington tổng hợp (cUHDRS) được tính từ nhiều điểm số lâm sàng đo lường khả năng vận động, nhận thức và các khả năng chức năng khác của bệnh nhân. Thêm vào đó, chuỗi nhẹ neurofilament, một dấu hiệu sinh học CSF của cái chết thần kinh, cũng được đo. Tại thời điểm theo dõi 24 tháng (tháng 7 năm 2024), thông cáo báo chí báo cáo sự giảm có ý nghĩa thống kê (~80%) trong sự suy giảm cUHDRS ở nhóm liều cao (n=12) so với các đối chứng bên ngoài. Nhưng không có hiệu ứng có ý nghĩa nào ở nhóm liều thấp (n=12). Về mặt CSF Nfl, báo cáo cho thấy sự giảm nhẹ ở các tham gia thử nghiệm (n=21) so với mức cơ bản, cả hai nhóm liều cao và thấp được gộp lại trong CSF. Không có dữ liệu về điều này từ các nhóm riêng lẻ. Bây giờ (tháng 9 năm 2025), tại thời điểm theo dõi 36 tháng, thông cáo báo chí báo cáo sự giảm có ý nghĩa thống kê (~75%) trong sự suy giảm cUHDRS ở nhóm liều cao (n=12) so với các đối chứng bên ngoài. Nhưng không có hiệu ứng có ý nghĩa nào ở nhóm liều thấp (n=12). Về mặt CSF Nfl, báo cáo cho thấy sự giảm trung bình trong CSF Nfl ở cả hai nhóm liều thấp và cao so với mức cơ bản. Không có đề cập đến giá trị P. Từ dữ liệu, các sự giảm có thể không có ý nghĩa thống kê từ cả mức cơ bản hoặc giữa các nhóm liều cao và thấp. Xem xét dữ liệu, tôi thấy hai mối quan tâm lớn: kích thước mẫu nhỏ (kết hợp với các đối chứng lớn bất thường) và thời gian theo dõi ngắn cho một thước đo kết quả ồn ào như cUHDRS. Đầu tiên, chỉ có 12 cá nhân trong mỗi nhóm trường hợp (với dữ liệu 36 tháng) và 568 cá nhân trong nhóm đối chứng. Mẫu đối chứng lớn không tương xứng hơn so với kích thước mẫu trường hợp. Thật khó để đánh giá một cách tự tin sự khác biệt giữa hai nhóm này. Các biến thể trong nhóm đối chứng sẽ nhỏ hơn do N lớn, nhưng các biến thể trong nhóm trường hợp sẽ lớn hơn với sự tình cờ đẩy trung bình lên mức cực kỳ cao hoặc thấp. Hiện tại, các điểm dữ liệu cá nhân không được báo cáo. Có thể rằng ngay cả một hoặc hai bệnh nhân với điểm số cực đoan cũng đã đẩy trung bình của các tham gia thử nghiệm lên cao hơn, ủng hộ một ý nghĩa thống kê. Nếu số lượng đối chứng được giảm xuống, hãy nói, n<100, có thể giá trị P trở nên lớn hơn, thậm chí đến mức không có ý nghĩa (P>0.05). Một người có thể hào hứng về kích thước hiệu ứng lớn, 80%, nhưng ước lượng hiệu ứng là vô nghĩa cho kích thước mẫu cực kỳ nhỏ. Thứ hai, thời gian theo dõi 3 năm là ngắn để theo dõi quá trình bệnh HD. HD có một thời gian tiềm ẩn rất dài và sự tiến triển của bệnh diễn ra chậm cho đến giai đoạn rất muộn khi mọi thứ leo thang nhanh chóng. Ngoài ra, tổn thương thần kinh xảy ra không đồng bộ. Quá trình bệnh có thể khác nhau rất nhiều giữa các bệnh nhân, với một số giữ ổn định trong nhiều năm trong khi những người khác xấu đi nhanh chóng. Với sự phức tạp này, việc diễn giải một kết quả đọc 3 năm dựa trên n=12 cá nhân là một thách thức. Mối quan tâm lớn khác của tôi là nhóm liều thấp, trong đó không có hiệu ứng có ý nghĩa nào cả ở 24 tháng hay 36 tháng. Thậm chí tệ hơn, về một số thước đo, họ dường như hoạt động kém hơn so với các đối chứng. Điều này là đáng lo ngại, vì nó gợi ý rằng không có hiệu ứng phụ thuộc vào liều. Nhưng chúng ta không biết chắc chắn. Cần có thời gian theo dõi lâu hơn. Thêm vào đó, thông cáo báo chí đã tránh đề cập đến bất kỳ điều gì về nhóm liều thấp, và chỉ tập trung vào nhóm liều cao. Tất nhiên, ngay cả một khả năng xa xôi rằng liệu pháp gen này hoạt động và có thể mang lại nhiều năm chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân HD nên làm phấn khởi bất kỳ ai trong lĩnh vực này. Tôi cũng rất hào hứng. Nhưng đồng thời, người ta cũng nên thận trọng trong việc diễn giải các kết quả và nâng cao hy vọng cho bệnh nhân và gia đình. Hiện tại, tôi sẽ nói rằng chúng ta nên lạc quan một cách thận trọng về kết quả đọc này và chờ đợi các kết quả theo dõi lâu hơn. Tất nhiên, có thể thuốc này sẽ được phê duyệt quy định và được triển khai cho nhiều bệnh nhân. Nhưng sẽ mất một thời gian dài trước khi chúng ta thực sự biết liệu nó có thực sự hoạt động hay không.