Hoje, a UniQure ( $QURE ) anunciou os resultados da leitura de 3 anos do seu ensaio de terapia genética para a doença de Huntington (DH). No resultado final, a empresa relata uma redução estatisticamente significativa da progressão da doença (~ 75%) em comparação com controles externos pareados por propensão. Aparentemente, todos estão entusiasmados com os resultados, como pode ser visto no aumento de >250% no preço $QURE ações hoje. Compreensivelmente, uma primeira notícia positiva em muito tempo para uma doença devastadora sem cura entusiasmou a comunidade científica e aumentou as esperanças dos pacientes. Estou a ver manchetes como "A doença de Huntington foi tratada com sucesso pela primeira vez" e afirmações como as dos cientistas que encontraram uma cura para a DH. Não tenho certeza se as descobertas são tão inovadoras para justificar tais alegações. Pode ser que o tratamento realmente esteja funcionando, mas não tenho certeza se as descobertas atuais são fortes o suficiente para estar muito confiante no efeito do tratamento. Existem muitas incertezas em torno dos resultados. Abaixo estão alguns dos meus pensamentos. A DH é causada por uma mutação de repetição tripla, o gene HTT, que se expande somaticamente ao longo do tempo e causa neurodegeneração. A mutação repetida no gene HTT é traduzida em repetições de poliglutamina na proteína HTT, que se acredita ser neurotóxica (embora não saibamos exatamente o que está matando os neurônios). Os tratamentos anteriores se concentraram principalmente em derrubar o gene HTT usando diferentes abordagens, nenhuma das quais se traduziu em benefícios clínicos. O mais notável entre eles é o tominersen (desenvolvido pela Roche e Ionis Pharmaceutials), uma droga oligonucleotídeos antisense (ASO) que reduziu a produção da proteína HTT no cérebro (tanto as cópias mutantes quanto as normais). Embora o tominersen tenha reduzido com sucesso os níveis de HTT no cérebro, não conseguiu tratar a DH. Todos os esforços anteriores falhados no tratamento da DH, reduzindo a produção de HTT, levaram a muitas questões críticas, tais como: - É seguro derrubar cegamente o HTT no cérebro, pois as versões normais da proteína podem desempenhar algumas funções importantes? - Com que antecedência se deve intervir para causar um impacto clinicamente significativo na progressão da doença? Embora os sintomas clínicos apareçam tardiamente no curso da doença, o dano neuronal em si parece começar muito cedo no curso da doença. - Em que nível se origina a toxicidade, proteína, RNA ou DNA? Quanto do dano neuronal existente é reversível? Há muitas outras perguntas sem resposta. Recentemente, o foco terapêutico mudou para reduzir a expansão somática da mutação HTT em vez de reduzir a expressão de HTT (consulte este artigo para obter mais detalhes sobre isso, Com este pano de fundo, temos aqui uma nova terapia genética - AMT-130 - desenvolvida pela UniQure que está a tentar tratar a DH reduzindo a produção de HTT usando um fármaco genético baseado em vetor viral injectado cirurgicamente directamente no estriado cerebral (região-chave do cérebro afectada na DH). A ideia é reprogramar permanentemente os neurônios para produzir microRNAs que reduzam a produção de proteínas HTT (cópias mutantes e normais). É um desafio ter controles verdadeiros para esses ensaios, então os cientistas usaram controles externos (em grande número, n>100) que correspondiam aos participantes do estudo no que diz respeito às características clínicas. Havia dois grupos. Um (n=9) recebeu a injeção de dose alta e o outro, dose baixa (n=12) O desfecho primário é uma pontuação composta chamada escala unificada de classificação da doença de Huntington (cUHDRS), calculada a partir de várias pontuações clínicas que medem as capacidades motoras, cognitivas e outras capacidades funcionais dos pacientes. Além disso, a cadeia leve do neurofilamento, um biomarcador do LCR da morte neuronal, também é medida. Aos 24 meses de acompanhamento (julho de 2024), o comunicado de imprensa relatou uma redução estatisticamente significativa (~ 80%) no declínio do cUHDRS no grupo de alta dose (n = 12) versus controles externos. Mas não houve efeito significativo no grupo de baixa dose (n = 12). Com relação ao LCR Nfl, o relatório mostrou uma ligeira diminuição nos participantes do estudo (n = 21) em comparação com a linha de base, tanto a dose alta quanto a baixa agruparam o LCR. Não há dados sobre isso de grupos individuais. Agora (setembro de 2025), com 36 meses de acompanhamento, o comunicado de imprensa relata uma redução estatisticamente significativa (~ 75%) no declínio do cUHDRS no grupo de alta dose (n = 12) versus controles externos. Mas não há efeito significativo no grupo de baixa dose (n = 12). Com relação ao LCR Nfl, o relatório mostra uma redução média no LCR Nfl em grupos de baixa e alta dose individualmente em comparação com a linha de base. Nenhuma menção aos valores de P. A partir dos dados, as reduções provavelmente não são estatisticamente significativas em relação à linha de base ou entre os grupos de dose alta e baixa. Revisando os dados, vejo duas grandes preocupações: tamanho de amostra de caso pequeno (emparelhado com controles excepcionalmente grandes) e curto período de acompanhamento para uma medida de resultado ruidosa, como cUHDRS. Em primeiro lugar, existem apenas 12 indivíduos em cada braço de caso (com dados de 36 meses) e 568 indivíduos no braço de controle. A amostra de controle é desproporcionalmente maior do que o tamanho da amostra de caso. É difícil avaliar com segurança uma diferença entre esses dois grupos. As variações no grupo de controle seriam menores devido ao grande N, mas as variações no grupo de casos seriam maiores com o mero acaso empurrando a média para níveis extremamente mais altos ou mais baixos. Atualmente, os pontos de dados individuais não são relatados. É possível que mesmo um ou dois pacientes com pontuações extremas tenham aumentado a média de participantes do estudo, favorecendo uma significância estatística. Se o número de controles for reduzido para, digamos, n<100, é possível que o valor de P se torne maior, mesmo para um nível não significativo (P>0,05). Pode-se ficar animado com o grande tamanho do efeito, 80%, mas as estimativas de efeito não têm sentido para um tamanho de amostra extremamente pequeno. Em segundo lugar, o acompanhamento de 3 anos é curto para acompanhar o curso da doença de DH. A DH tem um período latente muito longo e a progressão da doença acontece lentamente até fases muito tardias, quando as coisas aumentam rapidamente. Além disso, o dano neuronal acontece de forma assíncrona. O curso da doença pode diferir muito entre os pacientes, com alguns permanecendo estáveis por muitos anos, enquanto outros pioram rapidamente. Dada essa complexidade, interpretar uma leitura de 3 anos com base em n = 12 indivíduos é um desafio. Minha outra grande preocupação é o grupo de baixa dose, no qual não há efeitos significativos aos 24 meses ou aos 36 meses. Pior ainda, no que diz respeito a algumas medidas, eles parecem ter um desempenho ruim em comparação com os controles. Isso é preocupante, pois sugere que não há efeito dependente da dose. Mas não sabemos ao certo. É necessário um acompanhamento muito mais longo. Aumentando a preocupação, o comunicado de imprensa evitou mencionar qualquer coisa sobre o grupo de baixa dose e se concentrou apenas no grupo de alta dose. É claro que mesmo uma possibilidade remota de que esta terapia genética funcione e possa devolver anos de vida de qualidade aos doentes de Huntington deve entusiasmar qualquer pessoa no campo. Eu também estou animado. Mas, ao mesmo tempo, deve-se também ser cauteloso na interpretação dos resultados e aumentar as esperanças para pacientes e familiares. Por enquanto, eu diria que devemos ser cautelosamente otimistas sobre essa leitura e esperar por resultados de acompanhamento mais longos. Claro, é possível que o medicamento tenha uma aprovação regulatória clara e seja lançado para muitos pacientes. Mas vai levar muito tempo até que realmente saibamos se está realmente funcionando.