Hoy, UniQure ( $QURE ) anunció los hallazgos de la lectura a 3 años de su ensayo de terapia génica para la enfermedad de Huntington (EH). En resumen, la compañía informa una reducción estadísticamente significativa de la progresión de la enfermedad (~75%) en comparación con un control externo, emparejado por propensión. Aparentemente, todos están emocionados por los resultados, como se puede ver en el aumento de más del 250% en el precio de las acciones de $QURE hoy. Es comprensible que una primera noticia positiva de ensayo en mucho tiempo para una enfermedad devastadora sin cura haya emocionado a la comunidad científica y aumentado las esperanzas de los pacientes. Estoy viendo titulares como "La enfermedad de Huntington tratada con éxito por primera vez" y afirmaciones como que los científicos han encontrado una cura para la EH. No estoy seguro de si los hallazgos son tan revolucionarios como para justificar tales afirmaciones. Puede ser que el tratamiento realmente esté funcionando, pero no estoy seguro de si los hallazgos actuales son lo suficientemente sólidos como para tener demasiada confianza en el efecto del tratamiento. Hay muchas incertidumbres en torno a los resultados. A continuación, algunas de mis reflexiones. La EH es causada por una mutación de repetición de tripletes en el gen HTT que se expande somáticamente con el tiempo y causa neurodegeneración. La mutación de repetición en el gen HTT se traduce en repeticiones de poliglutamina en la proteína HTT, que se cree que es neurotóxica (aunque no sabemos exactamente qué está matando a las neuronas). Los tratamientos anteriores se han centrado en gran medida en reducir el gen HTT utilizando diferentes enfoques, ninguno de los cuales se tradujo en beneficios clínicos. El más notable entre ellos es tominersen (desarrollado por Roche e Ionis Pharmaceuticals), un fármaco de oligonucleótidos antisentido (ASO) que redujo la producción de la proteína HTT en el cerebro (tanto las copias mutantes como las normales). Aunque tominersen redujo con éxito los niveles de HTT en el cerebro, no logró tratar la EH. Todos los esfuerzos fallidos anteriores para tratar la EH reduciendo la producción de HTT han llevado a muchas preguntas críticas, tales como: - ¿Es seguro reducir ciegamente el HTT en el cerebro, ya que las versiones normales de la proteína pueden desempeñar algunas funciones importantes? - ¿Cuán pronto se debe intervenir para tener un impacto clínicamente significativo en la progresión de la enfermedad? Aunque los síntomas clínicos aparecen tarde en el curso de la enfermedad, el daño neuronal en sí parece comenzar muy temprano en el curso de la enfermedad. - ¿A qué nivel se origina la toxicidad, proteína, ARN o ADN? ¿Cuánto del daño neuronal existente es reversible? Hay muchas más preguntas sin respuesta. Recientemente, el enfoque terapéutico se ha desplazado a reducir la expansión somática de la mutación HTT en lugar de reducir la expresión de HTT (consulte este artículo para más detalles sobre esto). Con este contexto, aquí tenemos una nueva terapia génica--AMT-130--desarrollada por UniQure que intenta tratar la EH reduciendo la producción de HTT utilizando un fármaco genético basado en un vector viral inyectado quirúrgicamente directamente en el estriado del cerebro (una región clave del cerebro afectada en la EH). La idea es reprogramar permanentemente las neuronas para producir microARN que reduzcan la producción de proteínas HTT (tanto las mutantes como las normales). Es un desafío tener controles verdaderos para tales ensayos, por lo que los científicos utilizaron controles externos (en grandes números, n>100) que coincidían estrechamente con los participantes del ensayo en cuanto a características clínicas. Hubo dos grupos. Uno (n=9) recibió la inyección de alta dosis y el otro, de baja dosis (n=12). El punto final primario es una puntuación compuesta llamada escala de calificación unificada de la enfermedad de Huntington compuesta (cUHDRS) calculada a partir de múltiples puntuaciones clínicas que miden las capacidades motoras, cognitivas y otras de los pacientes. Además, se mide la cadena ligera de neurofilamento, un biomarcador de CSF de muerte neuronal. En el seguimiento a 24 meses (julio de 2024), el comunicado de prensa informó una reducción estadísticamente significativa (~80%) en la disminución de cUHDRS en el grupo de alta dosis (n=12) frente a los controles externos. Pero no hubo un efecto significativo en el grupo de baja dosis (n=12). Con respecto al Nfl de CSF, el informe mostró una ligera disminución en los participantes del ensayo (n=21) en comparación con la línea base, tanto de alta como de baja dosis agrupadas en el CSF. No hay datos sobre esto de grupos individuales. Ahora (septiembre de 2025), en el seguimiento a 36 meses, el comunicado de prensa informa una reducción estadísticamente significativa (~75%) en la disminución de cUHDRS en el grupo de alta dosis (n=12) frente a los controles externos. Pero no hay un efecto significativo en el grupo de baja dosis (n=12). Con respecto al Nfl de CSF, el informe muestra una reducción promedio en el Nfl de CSF en ambos grupos de baja y alta dosis individualmente en comparación con la línea base. No se menciona ningún valor P. A partir de los datos, es probable que las reducciones no sean estadísticamente significativas ni desde la línea base ni entre los grupos de alta y baja dosis. Al revisar los datos, veo dos preocupaciones principales: el pequeño tamaño de la muestra de casos (acompañado de controles inusualmente grandes) y el corto período de seguimiento para una medida de resultado ruidosa como cUHDRS. En primer lugar, solo hay 12 individuos en cada brazo de caso (con datos de 36 meses) y 568 individuos en el brazo de control. La muestra de control es desproporcionadamente más grande que el tamaño de la muestra de casos. Es difícil evaluar con confianza una diferencia entre estos dos grupos. Las variaciones en el grupo de control serían más pequeñas debido al gran N, pero las variaciones en el grupo de casos serían más grandes, con la mera casualidad empujando el promedio a niveles extremadamente más altos o más bajos. Actualmente, no se informan puntos de datos individuales. Es posible que incluso uno o dos pacientes con puntuaciones extremas hayan empujado el promedio de los participantes del ensayo más alto, favoreciendo una significancia estadística. Si el número de controles se reduce a, digamos, n<100, es posible que el valor P se vuelva más grande, incluso a un nivel no significativo (P>0.05). Uno podría emocionarse por el gran tamaño del efecto, 80%, pero las estimaciones de efecto son irrelevantes para un tamaño de muestra extremadamente pequeño. En segundo lugar, el seguimiento de 3 años es corto para rastrear el curso de la enfermedad de la EH. La EH tiene un período latente realmente largo y la progresión de la enfermedad ocurre lentamente hasta las etapas muy avanzadas, cuando las cosas se aceleran rápidamente. Además, el daño neuronal ocurre de manera asincrónica. El curso de la enfermedad puede diferir enormemente entre los pacientes, algunos permaneciendo estables durante muchos años mientras que otros empeoran rápidamente. Dada esta complejidad, interpretar una lectura de 3 años basada en n=12 individuos es un desafío. Mi otra gran preocupación es el grupo de baja dosis, en el que no hay efectos significativos ni a 24 meses ni a 36 meses. Aún peor, con respecto a algunas medidas, parecen desempeñarse mal en comparación con los controles. Esto es preocupante, ya que sugiere que no hay un efecto dependiente de la dosis. Pero no lo sabemos con certeza. Se necesita un seguimiento mucho más largo. Para aumentar la preocupación, el comunicado de prensa evitó mencionar cualquier cosa sobre el grupo de baja dosis y se centró solo en el grupo de alta dosis. Por supuesto, incluso una remota posibilidad de que esta terapia génica funcione y pueda devolver años de calidad de vida a los pacientes con EH debería emocionar a cualquiera en el campo. Yo también estoy emocionado. Pero al mismo tiempo, uno también debe ser cauteloso al interpretar los resultados y generar esperanzas para los pacientes y sus familias. Por ahora, diría que deberíamos ser cautelosamente optimistas sobre esta lectura y esperar resultados de seguimiento más prolongados. Por supuesto, es posible que el fármaco obtenga la aprobación regulatoria y se implemente en muchos pacientes. Pero pasará mucho tiempo antes de que realmente sepamos si está funcionando de verdad.