Сегодня UniQure ( $QURE ) объявила о результатах трехлетнего наблюдения в их клиническом испытании генной терапии для лечения болезни Хантингтона (HD). В конечном итоге компания сообщает о статистически значимом снижении прогрессирования болезни (~75%) по сравнению с внешними контрольными группами, подобранными по склонности. Очевидно, что все взволнованы результатами, что видно по увеличению цены акций $QURE более чем на 250% сегодня. Понятно, что первая положительная новость о клиническом испытании за долгое время для разрушительной болезни без лечения взволновала научное сообщество и повысила надежды пациентов. Я вижу заголовки вроде "Болезнь Хантингтона успешно лечится впервые" и утверждения, что ученые нашли лекарство от HD. Я не уверен, что результаты настолько революционные, чтобы оправдывать такие утверждения. Возможно, лечение действительно работает, но я не уверен, что текущие результаты достаточно сильны, чтобы быть уверенным в эффекте лечения. Существует много неопределенностей вокруг результатов. Ниже приведены некоторые из моих мыслей. HD вызвана мутацией триплетного повтора в гене HTT, которая со временем увеличивается и вызывает нейродегенерацию. Повторная мутация в гене HTT переводится в полиглутаминовую последовательность в белке HTT, который считается нейротоксичным (хотя мы не знаем точно, что убивает нейроны). Прошлые методы лечения в основном сосредоточены на снижении уровня гена HTT с использованием различных подходов, ни один из которых не привел к клиническим преимуществам. Наиболее заметным из них является томинерсен (разработанный Roche и Ionis Pharmaceuticals), препарат антисense олигонуклеотидов (ASO), который снижал выработку белка HTT в мозге (как мутантных, так и нормальных копий). Хотя томинерсен успешно снижал уровень HTT в мозге, он не смог вылечить HD. Все прошлые неудачные попытки лечения HD путем снижения производства HTT привели к множеству критических вопросов, таких как: - Безопасно ли слепо снижать уровень HTT в мозге, так как нормальные версии белка могут выполнять важные функции? - Как рано следует вмешиваться, чтобы оказать клинически значимое влияние на прогрессирование болезни? Хотя клинические симптомы появляются поздно в ходе болезни, нейронное повреждение, похоже, начинается очень рано в ходе болезни. - На каком уровне возникает токсичность: белок, РНК или ДНК? Насколько обратимо существующее нейронное повреждение? Существует много других неотвеченных вопросов. В последнее время терапевтический фокус сместился на снижение соматического расширения мутации HTT, а не на снижение экспрессии HTT (обратитесь к этой статье для получения более подробной информации). С этим фоном у нас есть новая генная терапия -- AMT-130 -- разработанная UniQure, которая пытается лечить HD, снижая производство HTT с помощью генетического препарата на основе вирусного вектора, хирургически введенного непосредственно в стриатум мозга (ключевую область мозга, пораженную HD). Идея заключается в том, чтобы навсегда перепрограммировать нейроны на выработку микроРНК, которые снижают производство белков HTT (как мутантных, так и нормальных копий). Сложно иметь истинные контрольные группы для таких испытаний, поэтому ученые использовали внешние контрольные группы (в большом количестве, n>100), которые близко соответствовали участникам испытания по клиническим характеристикам. Существовало две группы. Одна (n=9) получила высокую дозу инъекции, а другая -- низкую дозу (n=12). Основной конечной точкой является составной балл, называемый составной унифицированной шкалой оценки болезни Хантингтона (cUHDRS), рассчитанный на основе нескольких клинических оценок, измеряющих моторные, когнитивные и другие функциональные способности пациентов. Кроме того, также измеряется легкая цепь нейрофиламента, биомаркер нейронной смерти в ЦСЖ. На 24-месячном наблюдении (июль 2024 года) пресс-релиз сообщил о статистически значимом снижении (~80%) в снижении cUHDRS в группе с высокой дозой (n=12) по сравнению с внешними контрольными группами. Но не было значительного эффекта в группе с низкой дозой (n=12). Что касается CSF Nfl, отчет показал небольшое снижение у участников испытания (n=21) по сравнению с базовым уровнем, как в группе с высокой, так и с низкой дозой, объединенных вместе. Нет данных об этом от отдельных групп. Теперь (сентябрь 2025 года), на 36-месячном наблюдении пресс-релиз сообщает о статистически значимом снижении (~75%) в снижении cUHDRS в группе с высокой дозой (n=12) по сравнению с внешними контрольными группами. Но нет значительного эффекта в группе с низкой дозой (n=12). Что касается CSF Nfl, отчет показывает среднее снижение в CSF Nfl в обеих группах с низкой и высокой дозой по сравнению с базовым уровнем. Никаких упоминаний о значениях P. Судя по данным, снижения, вероятно, не являются статистически значимыми ни по сравнению с базовым уровнем, ни между группами с высокой и низкой дозой. Просматривая данные, я вижу две основные проблемы: небольшой размер выборки (в паре с необычно большим количеством контролей) и короткий период наблюдения для такого шумного показателя, как cUHDRS. Во-первых, в каждой группе случаев всего 12 человек (с данными за 36 месяцев) и 568 человек в контрольной группе. Размер контрольной выборки непропорционально больше, чем размер выборки случаев. Трудно уверенно оценить разницу между этими двумя группами. Вариации в контрольной группе будут меньше из-за большого N, но вариации в группе случаев будут больше, и случайные колебания могут поднимать среднее значение до крайне высоких или низких уровней. В настоящее время индивидуальные данные не сообщаются. Возможно, что даже один или два пациента с экстремальными показателями могли бы повысить среднее значение участников испытания, что способствовало бы статистической значимости. Если количество контролей сократится до, скажем, n<100, возможно, значение P станет больше, даже до уровня, незначительного (P>0.05). Можно восхититься большим размером эффекта, 80%, но оценки эффекта бессмысленны для крайне маленького размера выборки. Во-вторых, трехлетний период наблюдения короток для отслеживания течения болезни HD. У HD действительно очень долгий латентный период, и прогрессирование болезни происходит медленно до очень поздних стадий, когда все быстро ухудшается. Кроме того, нейронное повреждение происходит асинхронно. Течение болезни может сильно различаться между пациентами, некоторые остаются стабильными в течение многих лет, в то время как другие быстро ухудшаются. Учитывая эту сложность, интерпретировать трехлетние результаты на основе n=12 человек сложно. Моя другая основная проблема заключается в группе с низкой дозой, в которой нет значительных эффектов ни на 24 месяц, ни на 36 месяц. Более того, по некоторым показателям они, похоже, показывают худшие результаты по сравнению с контролями. Это вызывает беспокойство, так как это предполагает отсутствие зависимости эффекта от дозы. Но мы не знаем этого наверняка. Необходимы гораздо более длительные наблюдения. В дополнение к этому, пресс-релиз избегал упоминания о группе с низкой дозой и сосредоточился только на группе с высокой дозой. Конечно, даже удаленная возможность того, что эта генная терапия работает и может вернуть годы качественной жизни пациентам с HD, должна волновать всех в этой области. Я тоже взволнован. Но в то же время следует быть осторожным в интерпретации результатов и в повышении надежд для пациентов и их семей. На данный момент я бы сказал, что мы должны быть осторожно оптимистичными по поводу этих результатов и дождаться более длительных результатов наблюдений. Конечно, возможно, что препарат получит регуляторное одобрение и будет внедрен для многих пациентов. Но пройдет много времени, прежде чем мы действительно узнаем, работает ли он на самом деле.