Idag tillkännagav UniQure ( $QURE ) resultaten av 3-årsavläsningen av deras genterapistudie för Huntingtons sjukdom (HD). Summan av kardemumman är att bolaget rapporterar en statistiskt signifikant minskning av sjukdomsprogression (~75%) jämfört med externa, benägenhetsmatchade kontroller. Tydligen är alla glada över resultaten, vilket framgår av ökningen >250% i $QURE aktiekurs idag. Förståeligt nog har en första positiv studienyhet på länge för en förödande sjukdom utan botemedel upphetsat det vetenskapliga samfundet och ökat patienternas förhoppningar. Jag ser rubriker som "Huntingtons sjukdom behandlas framgångsrikt för första gången" och påståenden som att forskare har hittat ett botemedel mot Huntingtons sjukdom. Jag är inte säker på om resultaten är så banbrytande att de motiverar sådana påståenden. Det kan vara så att behandlingen verkligen fungerar, men jag är inte säker på om de nuvarande fynden är tillräckligt starka för att man ska vara alltför säker på behandlingseffekten. Det finns många osäkerheter kring resultaten. Nedan följer några av mina tankar. HS orsakas av en triplettupprepad mutation HTT-gen som somatiskt expanderar över tid och orsakar neurodegeneration. Den upprepade mutationen i HTT-genen översätts till polyglutaminupprepningar i HTT-proteinet, som tros vara neurotoxiskt (även om vi inte vet exakt vad som dödar neuronerna). Tidigare behandlingar har till stor del fokuserat på att slå ner HTT-genen med hjälp av olika metoder, varav ingen har lett till kliniska fördelar. Mest anmärkningsvärt bland dem är tominersen (utvecklat av Roche och Ionis Pharmaceutials), ett antisense-oligonukleotidläkemedel (ASO) som sänkte produktionen av HTT-protein i hjärnan (både mutant och normala kopior). Även om tominersen framgångsrikt minskade HTT-nivåerna i hjärnan, misslyckades det med att behandla HS. Alla tidigare misslyckade försök att behandla HS genom att minska HTT-produktionen har lett till många kritiska frågor, såsom - Är det säkert att blint slå ner HTT i hjärnan, eftersom normala versioner av proteinet kan spela några viktiga funktioner? - Hur tidigt bör man ingripa för att få kliniskt meningsfull inverkan på sjukdomsprogressionen? Även om de kliniska symtomen uppträder sent i sjukdomsförloppet, verkar själva nervcellsskadan börja mycket tidigt i sjukdomsförloppet. - På vilken nivå kommer toxiciteten, protein eller RNA eller DNA? Hur mycket av den befintliga neuronala skadan är reversibel? Det finns många fler obesvarade frågor. På senare tid har det terapeutiska fokuset flyttats till att minska den somatiska expansionen av HTT-mutationen snarare än att minska HTT-uttrycket (se denna artikel för mer information om detta, Med denna bakgrund har vi här en ny genterapi – AMT-130 – utvecklad av UniQure som försöker behandla HS genom att minska HTT-produktionen med hjälp av ett viralt vektorbaserat genetiskt läkemedel som injiceras direkt i hjärnstriatum (nyckelhjärnregion som påverkas vid HS). Tanken är att permanent omprogrammera nervcellerna för att producera mikroRNA som minskar produktionen av HTT-proteiner (både muterade och normala kopior). Det är en utmaning att ha verkliga kontroller för sådana prövningar, så forskarna använde externa kontroller (i stort antal, n>100) som matchade nära studiedeltagarna med avseende på kliniska egenskaper. Det fanns två grupper. Den ena (n=9) fick en högdosinjektion och den andra, en lågdos (n=12) Det primära effektmåttet är en sammansatt poängskala som kallas composite unified Huntington's disease rating scale (cUHDRS) som beräknas utifrån flera kliniska poäng som mäter motoriska, kognitiva och andra funktionsförmågor hos patienterna. Dessutom mäts neurofilament light chain, en biomarkör för neuronal död i ryggmärgsvätskan. Vid 24 månaders uppföljning (juli 2024) rapporterade pressmeddelandet en statistiskt signifikant minskning (~80 %) av cUHDRS-minskningen i högdosgruppen (n=12) jämfört med externa kontroller. Men det fanns ingen signifikant effekt i lågdosgruppen (n=12). När det gäller icke-flamfri svinpest visade rapporten en liten minskning av antalet försöksdeltagare (n=21) jämfört med baslinjen, både höga och låga doser sammanräknade med cerebrospinalvätskan. Inga uppgifter om detta från enskilda grupper. Nu (sep 2025), vid 36 månaders uppföljning, rapporterar pressmeddelandet en statistiskt signifikant minskning (~75%) av cUHDRS-minskningen i högdosgruppen (n=12) jämfört med externa kontroller. Men det finns ingen signifikant effekt i lågdosgruppen (n=12). När det gäller CSF Nfl visar rapporten en genomsnittlig minskning av CSF Nfl i både låg- och högdosgrupper individuellt jämfört med baslinjen. P-värden nämns inte. Utifrån dessa data är minskningarna sannolikt inte statistiskt signifikanta vare sig från baslinjen eller mellan högdos- och lågdosgrupperna. När jag granskar data ser jag två stora problem: liten urvalsstorlek (i kombination med ovanligt stora kontroller) och kort uppföljningsperiod för ett brusigt utfallsmått som cUHDRS. För det första finns det endast 12 individer i varje fallarm (med 36 månaders data) och 568 individer i kontrollarmen. Kontrollurvalet är oproportionerligt större än storleken på fallurvalet. Det är svårt att med säkerhet bedöma skillnaden mellan dessa två grupper. Variationerna i kontrollgruppen skulle vara mindre på grund av stora N, men variationerna i fallgruppen skulle vara större med ren slump som driver genomsnittet till extremt högre eller lägre nivåer. För närvarande rapporteras inte enskilda datapunkter. Det är möjligt att till och med en eller två patienter med extrema poäng skulle ha drivit upp genomsnittet av prövningsdeltagare, vilket gynnade en statistisk signifikans. Om antalet kontroller minskas till, låt oss säga, n<100, är det möjligt att P-värdet blir större, även till en icke-signifikant nivå (P>0,05). Man kan bli upphetsad över den stora effektstorleken, 80 %, men effektuppskattningar är meningslösa för extremt liten provstorlek. För det andra är 3-årsuppföljningen en förkortning för att följa HS sjukdomsförlopp. HS har en väldigt lång latensperiod och sjukdomsförloppet sker långsamt fram till mycket sena stadier då det eskalerar snabbt. Dessutom sker den neuronala skadan asynkront. Sjukdomsförloppet kan skilja sig kraftigt mellan olika patienter, där vissa förblir stabila i många år medan andra försämras snabbt. Med tanke på denna komplexitet är det svårt att tolka en 3-årsavläsning baserad på n=12 individer. Mitt andra stora bekymmer är lågdosgruppen, där det inte finns några meningsfulla effekter vare sig vid 24 månader eller vid 36 månader. Ännu värre är att vissa åtgärder verkar ge sämre resultat jämfört med kontrollerna. Detta är oroande, eftersom det tyder på att det inte finns någon dosberoende effekt. Men vi vet inte säkert. Det behövs mycket längre uppföljning. För att öka oron undvek pressmeddelandet att nämna något om lågdosgruppen och fokuserade endast på högdosgruppen. Självklart borde även en avlägsen möjlighet att denna genterapi fungerar och kan ge tillbaka år av livskvalitet till HS-patienter upphetsa vem som helst inom området. Jag är också förväntansfull. Men samtidigt ska man också vara försiktig med att tolka resultaten och väcka hopp hos patienter och närstående. För tillfället skulle jag säga att vi bör vara försiktigt optimistiska om denna avläsning och vänta på längre uppföljningsresultat. Naturligtvis är det möjligt att läkemedlet godkänns av myndigheterna och rullas ut till många patienter. Men det kommer att ta lång tid innan vi verkligen vet om det verkligen fungerar.