اليوم ، أعلنت UniQure ($QURE) عن نتائج القراءة لمدة 3 سنوات لتجربة العلاج الجيني لمرض هنتنغتون (HD). في المحصلة النهائية ، أبلغت الشركة عن انخفاض ذي دلالة إحصائية في تطور المرض (~ 75٪) مقارنة بالضوابط الخارجية المتطابقة مع الميول. على ما يبدو ، الجميع متحمسون للنتائج ، كما يتضح من الزيادة بنسبة >250٪ في سعر سهم $QURE اليوم. من المفهوم أن أول أخبار تجربة إيجابية منذ فترة طويلة لمرض مدمر بدون علاج قد أثارت حماسة المجتمع العلمي وزادت من آمال المرضى. أرى عناوين مثل "مرض هنتنغتون عولج بنجاح لأول مرة" وادعاءات مثل العلماء وجدوا علاجا لمرض هنتنغتون. لست متأكدا مما إذا كانت النتائج رائدة لتبرير مثل هذه الادعاءات. قد يكون الأمر كذلك أن العلاج يعمل حقا ، لكنني لست متأكدا مما إذا كانت النتائج الحالية قوية بما يكفي لأكون واثقا جدا من تأثير العلاج. هناك العديد من الشكوك حول النتائج. فيما يلي بعض أفكاري. يحدث HD بسبب جين HTT المتكرر الثلاثي الذي يتمدد بشكل جسدي بمرور الوقت ويسبب التنكس العصبي. تترجم الطفرة المتكررة في جين HTT إلى تكرارات البولي جلوتامين في بروتين HTT ، والذي يعتقد أنه سام للأعصاب (على الرغم من أننا لا نعرف بالضبط ما الذي يقتل الخلايا العصبية). ركزت العلاجات السابقة إلى حد كبير على إسقاط جين HTT باستخدام أساليب مختلفة ، لم يترجم أي منها إلى فوائد سريرية. أبرزها ، هو tominersen (الذي طورته Roche and Ionis Pharmaceutials) ، وهو دواء قليل النوكليوتيدات المضادة للمعنى (ASO) الذي قلل من إنتاج بروتين HTT في الدماغ (النسخ المتحولة والعادية). على الرغم من أن تومينرسن نجح في خفض مستويات HTT في الدماغ ، إلا أنه فشل في علاج HD. أدت جميع الجهود الفاشلة السابقة لعلاج HD عن طريق تقليل إنتاج HTT إلى العديد من الأسئلة الحرجة ، مثل - هل من الآمن إسقاط HTT بشكل أعمى في الدماغ ، حيث قد تلعب الإصدارات العادية من البروتين بعض الوظائف المهمة؟ - إلى أي وقت مبكر يجب على المرء أن يتدخل لإحداث تأثير ذي مغزى سريريا على تطور المرض؟ على الرغم من ظهور الأعراض السريرية في وقت متأخر من مسار المرض ، يبدو أن تلف الخلايا العصبية نفسه يبدأ في وقت مبكر جدا من مسار المرض. - على أي مستوى تنشأ السمية ، البروتين أو الحمض النووي الريبي أو الحمض النووي؟ ما مقدار الضرر العصبي الموجود القابل للعكس؟ هناك العديد من الأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها. في الآونة الأخيرة ، تحول التركيز العلاجي إلى تقليل التوسع الجسدي لطفرة HTT بدلا من تقليل تعبير HTT (راجع هذه المقالة لمزيد من التفاصيل حول هذا الموضوع ، مع هذه الخلفية ، لدينا هنا علاج جيني جديد - AMT-130 - تم تطويره بواسطة UniQure والذي يحاول علاج HD عن طريق تقليل إنتاج HTT باستخدام دواء وراثي قائم على ناقل فيروسي يتم حقنه جراحيا مباشرة في مخطط الدماغ (منطقة الدماغ الرئيسية المتأثرة ب HD). الفكرة هي إعادة برمجة الخلايا العصبية بشكل دائم لإنتاج microRNAs التي تقلل من إنتاج بروتينات HTT (النسخ الطافرة والعادية). من الصعب الحصول على ضوابط حقيقية لمثل هذه التجارب ، لذلك استخدم العلماء ضوابط خارجية (بأعداد كبيرة ، n>100) تتطابق بشكل وثيق مع المشاركين في التجربة فيما يتعلق بالخصائص السريرية. كانت هناك مجموعتان. تلقى أحدهما (العدد = 9) الجرعة العالية والجرعة الأخرى الجرعة المنخفضة (العدد = 12) نقطة النهاية الأساسية هي درجة مركبة تسمى مقياس تصنيف مرض هنتنغتون الموحد المركب (cUHDRS) المحسوبة من درجات سريرية متعددة تقيس القدرات الحركية والمعرفية وغيرها من القدرات الوظيفية للمرضى. بالإضافة إلى ذلك ، يتم أيضا قياس سلسلة ضوء الخيوط العصبية ، وهي علامة حيوية للسائل الدماغي النخاعي لموت الخلايا العصبية. في متابعة 24 شهرا (يوليو 2024) ، أبلغ البيان الصحفي عن انخفاض ذي دلالة إحصائية (~ 80٪) في انخفاض cuhdrs في مجموعة الجرعات العالية (ن = 12) مقابل الضوابط الخارجية. ولكن لم يكن هناك تأثير يعتد به في مجموعة الجرعة المنخفضة (ن = 12). فيما يتعلق بالسائل الدماغي النخاعي NFL ، أظهر التقرير انخفاضا طفيفا في المشاركين في التجربة (العدد = 21) مقارنة بخط الأساس ، سواء الجرعة العالية أو المنخفضة المجمعة معا السائل الدماغي النخاعي. لا توجد بيانات حول هذا من المجموعات الفردية. الآن (سبتمبر 2025) ، في متابعة 36 شهرا ، أبلغ البيان الصحفي عن انخفاض ذي دلالة إحصائية (~ 75٪) في انخفاض cUHDRS في مجموعة الجرعات العالية (العدد = 12) مقابل الضوابط الخارجية. ولكن لا يوجد تأثير كبير في مجموعة الجرعة المنخفضة (العدد = 12). فيما يتعلق ب CSF NFL ، يظهر التقرير متوسط الانخفاض في CSF Nfl في كل من مجموعات الجرعات المنخفضة والعالية بشكل فردي مقارنة بخط الأساس. لا يوجد ذكر لقيم P. من البيانات ، من المحتمل ألا تكون التخفيضات ذات دلالة إحصائية من خط الأساس أو بين مجموعات الجرعات العالية والجرعات المنخفضة. عند مراجعة البيانات ، أرى قلقين رئيسيين: حجم عينة الحالة الصغير (مقترنا بعناصر تحكم كبيرة بشكل غير عادي) وفترة متابعة قصيرة لمقياس نتائج صاخب مثل cUHDRS. أولا ، لا يوجد سوى 12 فردا في كل ذراع حالة (مع بيانات 36 شهرا) و 568 فردا في ذراع التحكم. عينة التحكم أكبر بشكل غير متناسب من حجم عينة العلبة. من الصعب تقييم الاختلاف بين هاتين المجموعتين بثقة. ستكون الاختلافات في المجموعة الضابطة أصغر بسبب N الكبير ، لكن الاختلافات في مجموعة الحالة ستكون أكبر بمجرد صدفة دفع المتوسط إلى مستويات أعلى أو أقل للغاية. حاليا ، لا يتم الإبلاغ عن نقاط البيانات الفردية. من الممكن أنه حتى مريض أو مريضين بدرجات متطرفة قد دفعوا متوسط المشاركين في التجربة إلى أعلى لصالح الدلالة الإحصائية. إذا تم تقليل عدد عناصر التحكم إلى ، دعنا نقول ، n<100 ، فمن المحتمل أن تصبح قيمة P أكبر ، حتى إلى المستوى غير المهم (P>0.05). قد يتحمس المرء لحجم التأثير الكبير ، 80٪ ، لكن تقديرات التأثير لا معنى لها لحجم العينة الصغير للغاية. ثانيا ، المتابعة لمدة 3 سنوات قصيرة لتتبع مسار مرض HD. HD له فترة كامنة طويلة حقا ويحدث تطور المرض ببطء حتى مراحل متأخرة جدا عندما تتصاعد الأمور بسرعة. أيضا ، يحدث تلف الخلايا العصبية بشكل غير متزامن. يمكن أن يختلف مسار المرض بشكل كبير بين المرضى حيث يظل بعضهم مستقرا لسنوات عديدة بينما يزداد البعض الآخر سوءا بسرعة. بالنظر إلى هذا التعقيد ، فإن تفسير قراءة لمدة 3 سنوات بناء على n = 12 فردا يمثل تحديا. شاغلي الرئيسي الآخر هو مجموعة الجرعات المنخفضة ، حيث لا توجد آثار ذات مغزى سواء في عمر 24 شهرا أو في 36 شهرا. والأسوأ من ذلك ، فيما يتعلق ببعض التدابير ، يبدو أنها تعمل بشكل ضعيف مقارنة بالضوابط. هذا أمر مثير للقلق ، لأنه يشير إلى عدم وجود تأثير يعتمد على الجرعة. لكننا لا نعرف على وجه اليقين. هناك حاجة إلى متابعة أطول بكثير. إضافة إلى القلق ، تجنب البيان الصحفي ذكر أي شيء عن مجموعة الجرعات المنخفضة ، وركز فقط على مجموعة الجرعات العالية. بالطبع ، حتى الاحتمال البعيد بأن هذا العلاج الجيني يعمل وقد يعيد سنوات من الحياة الجيدة لمرضى هنتنغتون يجب أن يثير أي شخص في هذا المجال. أنا متحمس أيضا. ولكن في الوقت نفسه ، يجب على المرء أيضا توخي الحذر في تفسير النتائج وزيادة الآمال للمرضى وعائلاتهم. في الوقت الحالي ، أود أن أقول إنه يجب علينا أن نكون متفائلين بحذر بشأن هذه القراءة وأن ننتظر نتائج متابعة أطول. بالطبع ، من الممكن أن تكون الموافقة التنظيمية واضحة على الدواء ويتم طرحها للعديد من المرضى. لكن الأمر سيستغرق وقتا طويلا قبل أن نعرف حقا ما إذا كان يعمل حقا.