Hoje, a UniQure ( $QURE ) anunciou os resultados da leitura de 3 anos do seu ensaio de terapia genética para a doença de Huntington (HD). No fundo, a empresa relata uma redução estatisticamente significativa da progressão da doença (~75%) em comparação com um controle externo, pareado por propensão. Aparentemente, todos estão entusiasmados com os resultados, como pode ser visto pelo aumento de >250% no preço das ações da $QURE hoje. Compreensivelmente, uma primeira notícia positiva de ensaio em muito tempo para uma doença devastadora sem cura entusiasmou a comunidade científica e aumentou as esperanças dos pacientes. Estou vendo manchetes como "A doença de Huntington tratada com sucesso pela primeira vez" e afirmações como "os cientistas encontraram uma cura para a HD". Não tenho certeza se os resultados são tão revolucionários a ponto de justificar tais afirmações. Pode ser que o tratamento realmente esteja funcionando, mas não tenho certeza se os resultados atuais são fortes o suficiente para ter muita confiança no efeito do tratamento. Existem muitas incertezas em torno dos resultados. Abaixo estão alguns dos meus pensamentos. A HD é causada por uma mutação de repetição de tripletos no gene HTT que se expande somaticamente ao longo do tempo e causa neurodegeneração. A mutação de repetição no gene HTT é traduzida em repetições de poliglutamina na proteína HTT, que se acredita ser neurotóxica (embora não saibamos exatamente o que está matando os neurônios). Os tratamentos anteriores se concentraram principalmente em reduzir o gene HTT usando diferentes abordagens, nenhuma das quais se traduziu em benefícios clínicos. O mais notável entre eles é o tominersen (desenvolvido pela Roche e Ionis Pharmaceuticals), um medicamento de oligonucleotídeos antisense (ASO) que reduziu a produção da proteína HTT no cérebro (tanto as cópias mutantes quanto as normais). Embora o tominersen tenha reduzido com sucesso os níveis de HTT no cérebro, ele falhou em tratar a HD. Todos os esforços anteriores fracassados em tratar a HD reduzindo a produção de HTT levantaram muitas questões críticas, como: - É seguro reduzir cegamente o HTT no cérebro, uma vez que as versões normais da proteína podem desempenhar algumas funções importantes? - Quão cedo deve-se intervir para ter um impacto clinicamente significativo na progressão da doença? Embora os sintomas clínicos apareçam tardiamente no curso da doença, o dano neuronal em si parece começar muito cedo no curso da doença. - Em que nível a toxicidade se origina, proteína ou RNA ou DNA? Quanto do dano neuronal existente é reversível? Existem muitas mais perguntas sem resposta. Recentemente, o foco terapêutico mudou para reduzir a expansão somática da mutação HTT em vez de reduzir a expressão do HTT (consulte este artigo para mais detalhes sobre isso). Com esse contexto, temos uma nova terapia genética--AMT-130--desenvolvida pela UniQure que está tentando tratar a HD reduzindo a produção de HTT usando um medicamento genético baseado em vetor viral injetado cirurgicamente diretamente no estriado do cérebro (região chave do cérebro afetada na HD). A ideia é reprogramar permanentemente os neurônios para produzir microRNAs que reduzem a produção de proteínas HTT (tanto as mutantes quanto as normais). É desafiador ter controles verdadeiros para tais ensaios, então os cientistas usaram controles externos (em grande número, n>100) que se pareciam muito com os participantes do ensaio em relação às características clínicas. Havia dois grupos. Um (n=9) recebeu a injeção de alta dose e o outro, baixa dose (n=12). O ponto final primário é uma pontuação composta chamada escala de classificação unificada da doença de Huntington composta (cUHDRS) calculada a partir de múltiplas pontuações clínicas que medem as capacidades motoras, cognitivas e outras dos pacientes. Além disso, a cadeia leve de neurofilamento, um biomarcador de morte neuronal no LCR, também é medida. Após 24 meses de acompanhamento (julho de 2024), o comunicado à imprensa relatou uma redução estatisticamente significativa (~80%) na diminuição do cUHDRS no grupo de alta dose (n=12) em comparação com os controles externos. Mas não houve efeito significativo no grupo de baixa dose (n=12). Com relação ao Nfl do LCR, o relatório mostrou uma leve diminuição nos participantes do ensaio (n=21) em comparação com a linha de base, tanto alta quanto baixa dose agrupadas no LCR. Nenhum dado sobre isso dos grupos individuais. Agora (setembro de 2025), após 36 meses de acompanhamento, o comunicado à imprensa relata uma redução estatisticamente significativa (~75%) na diminuição do cUHDRS no grupo de alta dose (n=12) em comparação com os controles externos. Mas não há efeito significativo no grupo de baixa dose (n=12). Com relação ao Nfl do LCR, o relatório mostra uma redução média no Nfl do LCR em ambos os grupos de baixa e alta dose individualmente em comparação com a linha de base. Nenhuma menção de valores P. A partir dos dados, as reduções provavelmente não são estatisticamente significativas em relação à linha de base ou entre os grupos de alta e baixa dose. Revisando os dados, vejo duas grandes preocupações: pequeno tamanho da amostra (pareado com controles incomumente grandes) e curto período de acompanhamento para uma medida de resultado ruidosa como o cUHDRS. Primeiramente, há apenas 12 indivíduos em cada braço do caso (com dados de 36 meses) e 568 indivíduos no braço de controle. A amostra de controle é desproporcionalmente maior do que o tamanho da amostra do caso. É difícil avaliar com confiança uma diferença entre esses dois grupos. As variações no grupo de controle seriam menores devido ao grande N, mas as variações no grupo de caso seriam maiores, com a mera chance empurrando a média para níveis extremamente mais altos ou mais baixos. Atualmente, os pontos de dados individuais não são relatados. É possível que mesmo um ou dois pacientes com pontuações extremas tenham elevado a média dos participantes do ensaio, favorecendo uma significância estatística. Se o número de controles for reduzido para, digamos, n<100, é possível que o valor P se torne maior, até mesmo a um nível não significativo (P>0.05). Pode-se ficar entusiasmado com o grande tamanho do efeito, 80%, mas as estimativas de efeito são sem sentido para um tamanho de amostra extremamente pequeno. Em segundo lugar, o acompanhamento de 3 anos é curto para rastrear o curso da doença da HD. A HD tem um período latente realmente longo e a progressão da doença ocorre lentamente até estágios muito avançados, quando as coisas se aceleram rapidamente. Além disso, o dano neuronal ocorre de forma assíncrona. O curso da doença pode diferir amplamente entre os pacientes, com alguns permanecendo estáveis por muitos anos enquanto outros pioram rapidamente. Dada essa complexidade, interpretar uma leitura de 3 anos com base em n=12 indivíduos é desafiador. Minha outra grande preocupação é o grupo de baixa dose, no qual não há efeitos significativos nem aos 24 meses nem aos 36 meses. Pior ainda, em relação a algumas medidas, eles parecem ter um desempenho pior em comparação com os controles. Isso é preocupante, pois sugere que não há efeito dependente da dose. Mas não sabemos com certeza. Um acompanhamento muito mais longo é necessário. Acrescentando à preocupação, o comunicado à imprensa evitou mencionar qualquer coisa sobre o grupo de baixa dose e focou apenas no grupo de alta dose. Claro, mesmo uma remota possibilidade de que esta terapia genética funcione e possa devolver anos de qualidade de vida aos pacientes com HD deve entusiasmar qualquer um na área. Eu também estou entusiasmado. Mas, ao mesmo tempo, deve-se ter cautela ao interpretar os resultados e elevar as esperanças para pacientes e famílias. Por enquanto, eu diria que devemos ser cautelosamente otimistas sobre esta leitura e esperar por resultados de acompanhamento mais longos. Claro, é possível que o medicamento obtenha aprovação regulatória e seja disponibilizado para muitos pacientes. Mas vai levar muito tempo até realmente sabermos se está funcionando de verdade.