I dag kunngjorde UniQure ($QURE) de 3 år lange avlesningsfunnene fra deres genterapistudie for Huntingtons sykdom (HD). På bunnlinjen rapporterer selskapet en statistisk signifikant reduksjon av sykdomsprogresjon (~75 %) sammenlignet med en ekstern, tilbøyelighetsmatchet kontroll. Tilsynelatende er alle begeistret for resultatene, som det fremgår av økningen på >250 % i aksjekursen $QURE i dag. Forståelig nok har en første positive studienyhet på lenge for en ødeleggende sykdom uten kur begeistret det vitenskapelige samfunnet og økt håpet til pasientene. Jeg ser overskrifter som "Huntington sykdom behandlet vellykket for første gang" og påstander som forskere har funnet en kur mot HS. Jeg er ikke sikker på om funnene er så banebrytende at de berettiger slike påstander. Det kan være slik at behandlingen virkelig virker, men jeg er ikke sikker på om de nåværende funnene er sterke nok til å være for sikker på behandlingseffekten. Det er mange usikkerhetsmomenter rundt resultatene. Nedenfor er noen av mine tanker. HS er forårsaket av et HTT-gen med triplettrepetisjonsmutasjon som somatisk utvider seg over tid og forårsaker nevrodegenerasjon. Gjentatte mutasjoner i HTT-genet blir oversatt til polyglutaminrepetisjoner i HTT-proteinet, som antas å være nevrotoksisk (selv om vi ikke vet nøyaktig hva som dreper nevronene). Tidligere behandlinger har i stor grad fokusert på å slå ned HTT-genet ved hjelp av forskjellige tilnærminger, hvorav ingen ble oversatt til kliniske fordeler. Mest bemerkelsesverdig blant dem er tominersen (utviklet av Roche og Ionis Pharmaceutials), et antisense-oligonukleotider (ASO) medikament som senket produksjonen av HTT-protein i hjernen (både de muterte og normale kopiene). Selv om tominersen klarte å redusere HTT-nivåene i hjernen, klarte den ikke å behandle HS. Alle tidligere mislykkede forsøk på å behandle HS ved å redusere HTT-produksjonen, førte til mange kritiske spørsmål, slik som - Er det trygt å blindt slå ned HTT i hjernen, da normale versjoner av proteinet kan spille noen viktige funksjoner? - Hvor tidlig bør man gripe inn for å ha klinisk meningsfull innvirkning på sykdomsprogresjon? Selv om de kliniske symptomene viser seg sent i sykdomsforløpet, ser det ut til at selve nevronskaden starter veldig tidlig i sykdomsforløpet. - På hvilket nivå oppstår toksisiteten, protein eller RNA eller DNA? Hvor mye av den eksisterende nevronala skaden er reversibel? Det er mange flere ubesvarte spørsmål. Nylig har det terapeutiske fokuset skiftet til å redusere den somatiske utvidelsen av HTT-mutasjon i stedet for å redusere HTT-uttrykket (se denne artikkelen for mer informasjon om dette, Med denne bakgrunnen har vi her en ny genterapi - AMT-130 - utviklet av UniQure som prøver å behandle HS ved å redusere HTT-produksjonen ved å bruke et viralt vektorbasert genetisk medikament kirurgisk injisert direkte i hjernens striatum (nøkkelhjerneregion påvirket ved HS). Tanken er å permanent omprogrammere nevronene til å produsere mikroRNA som reduserer produksjonen av HTT-proteiner (både mutante og normale kopier). Det er utfordrende å ha ekte kontroller for slike studier, så forskere brukte eksterne kontroller (i stort antall, n>100) som samsvarte tett med studiedeltakerne med hensyn til kliniske egenskaper. Det var to grupper. Den ene (n=9) fikk høydoseinjeksjonen og den andre, lavdose (n=12) Det primære endepunktet er en sammensatt skår kalt sammensatt enhetlig Huntingtons sykdom vurderingsskala (cUHDRS) beregnet fra flere kliniske skårer som måler motoriske, kognitive og andre funksjonsevner hos pasientene. I tillegg måles også nevrofilament lett kjede, en CSF-biomarkør for nevrondød. Ved 24 måneders oppfølging (juli 2024) rapporterte pressemeldingen en statistisk signifikant reduksjon (~80 %) i cUHDRS-nedgangen i høydosegruppen (n=12) kontra eksterne kontroller. Men det var ingen signifikant effekt i lavdosegruppen (n=12). Når det gjelder CSF Nfl, viste rapporten en liten nedgang i studiedeltakere (n=21) sammenlignet med baseline, både høy og lav dose samlet CSF. Ingen data om dette fra enkeltgrupper. Nå (sep 2025), ved 36 måneders oppfølging, rapporterer pressemeldingen en statistisk signifikant reduksjon (~75 %) i cUHDRS-nedgangen i høydosegruppen (n=12) kontra eksterne kontroller. Men det er ingen signifikant effekt i lavdosegruppen (n=12). Når det gjelder CSF Nfl, viser rapporten gjennomsnittlig reduksjon i CSF Nfl i både lav- og høydosegrupper individuelt sammenlignet med baseline. Ingen omtale av P-verdier. Ut fra dataene er reduksjonene sannsynligvis ikke statistisk signifikante fra verken baseline eller mellom høydose- og lavdosegruppene. Når jeg gjennomgår dataene, ser jeg to store bekymringer: liten saksutvalgsstørrelse (sammen med uvanlig store kontroller) og kort oppfølgingsperiode for et støyende utfallsmål som cUHDRS. For det første er det bare 12 individer i hver saksarm (med 36 måneders data) og 568 individer i kontrollarmen. Kontrollutvalget er uforholdsmessig større enn størrelsen på utvalget. Det er vanskelig å trygt vurdere forskjellen mellom disse to gruppene. Variasjonene i kontrollgruppen ville være mindre på grunn av stor N, men variasjonene i kasusgruppen ville være større med bare tilfeldigheter som presset gjennomsnittet til ekstremt høyere eller lavere nivåer. Foreløpig rapporteres ikke individuelle datapunkter. Det er mulig at selv en eller to pasienter med ekstreme skårer ville ha presset gjennomsnittet av studiedeltakere høyere, til fordel for en statistisk signifikans. Hvis antall kontroller reduseres til, la oss si, n<100, er det mulig at P-verdien blir større, selv til ikke-signifikant nivå (P>0,05). Man kan bli begeistret for den store effektstørrelsen, 80 %, men effektestimater er meningsløse for ekstremt liten utvalgsstørrelse. For det andre er 3-årsoppfølgingen en forkortelse for å spore HSs sykdomsforløp. HS har en veldig lang latent periode, og sykdomsprogresjonen skjer sakte til veldig sene stadier når ting eskalerer raskt. Også den nevronale skaden skjer asynkront. Sykdomsforløpet kan variere voldsomt mellom pasienter, der noen holder seg stabile i mange år, mens andre forverres raskt. Gitt denne kompleksiteten er det utfordrende å tolke en 3 års avlesning basert på n=12 individer. Min andre store bekymring er lavdosegruppen, der det ikke er noen meningsfulle effekter verken ved 24 måneder eller 36 måneder. Enda verre, med hensyn til noen tiltak ser de ut til å fungere dårlig sammenlignet med kontroller. Dette er bekymringsfullt, da det antyder at det ikke er noen doseavhengig effekt. Men vi vet ikke sikkert. Mye lengre oppfølging er nødvendig. For å øke bekymringen unngikk pressemeldingen å nevne noe om lavdosegruppe, og fokuserte kun på høydosegruppe. Selvfølgelig, selv en fjern mulighet for at denne genterapien virker og kan gi tilbake år med livskvalitet til HS-pasienter bør begeistre alle i feltet. Jeg er også spent. Men samtidig bør man også være forsiktig med å tolke resultatene og skape håp hos pasienter og pårørende. Foreløpig vil jeg si at vi bør være forsiktig optimistiske med hensyn til denne avlesningen og vente på lengre oppfølgingsresultater. Selvfølgelig er det mulig at legemidlet klarer regulatorisk godkjenning og blir rullet ut til mange pasienter. Men det kommer til å ta lang tid før vi virkelig vet om det virkelig fungerer.