Dziś UniQure ( $QURE ) ogłosiło wyniki 3-letniego badania ich terapii genowej dla choroby Huntingtona (HD). Na koniec dnia firma informuje o statystycznie istotnym zmniejszeniu postępu choroby (~75%) w porównaniu do zewnętrznych, dopasowanych kontrolnych. Wygląda na to, że wszyscy są podekscytowani wynikami, co można zobaczyć po wzroście ceny akcji $QURE o ponad 250% dzisiaj. Zrozumiale, pierwsze pozytywne wiadomości z badań od dłuższego czasu dla wyniszczającej choroby bez lekarstwa wzbudziły entuzjazm w społeczności naukowej i zwiększyły nadzieje pacjentów. Widzę nagłówki takie jak "Choroba Huntingtona skutecznie leczona po raz pierwszy" oraz twierdzenia, że naukowcy znaleźli lekarstwo na HD. Nie jestem pewien, czy wyniki są na tyle przełomowe, aby uzasadniać takie twierdzenia. Może się zdarzyć, że leczenie naprawdę działa, ale nie jestem pewien, czy obecne wyniki są wystarczająco mocne, aby być zbyt pewnym efektu leczenia. Istnieje wiele niepewności wokół wyników. Poniżej przedstawiam kilka moich przemyśleń. HD jest spowodowana mutacją powtórzeń trójek w genie HTT, która somatycznie się rozwija w czasie i powoduje neurodegenerację. Powtórzenie mutacji w genie HTT przekłada się na powtórzenia poliglutaminowe w białku HTT, które uważa się za neurotoksyczne (choć nie wiemy dokładnie, co zabija neurony). Dotychczasowe terapie koncentrowały się głównie na redukcji genu HTT przy użyciu różnych podejść, z których żadne nie przyniosły korzyści klinicznych. Najbardziej znanym z nich jest tominersen (opracowany przez Roche i Ionis Pharmaceuticals), lek antysensowny (ASO), który obniżał produkcję białka HTT w mózgu (zarówno mutantnych, jak i normalnych kopii). Chociaż tominersen skutecznie zmniejszył poziomy HTT w mózgu, nie udało mu się leczyć HD. Wszystkie dotychczasowe nieudane próby leczenia HD poprzez redukcję produkcji HTT prowadziły do wielu kluczowych pytań, takich jak: - Czy bezpieczne jest ślepe obniżanie HTT w mózgu, ponieważ normalne wersje białka mogą pełnić ważne funkcje? - Jak wcześnie należy interweniować, aby mieć klinicznie istotny wpływ na postęp choroby? Mimo że objawy kliniczne pojawiają się późno w przebiegu choroby, uszkodzenia neuronów wydają się zaczynać bardzo wcześnie w przebiegu choroby. - Na jakim poziomie powstaje toksyczność, białko, RNA czy DNA? Jak wiele istniejących uszkodzeń neuronów jest odwracalnych? Jest wiele innych nieodpowiedzianych pytań. Ostatnio terapeutyczne skupienie przesunęło się na redukcję somatycznej ekspansji mutacji HTT, a nie na redukcję ekspresji HTT (zobacz ten artykuł, aby uzyskać więcej szczegółów na ten temat). Mając to na uwadze, mamy nową terapię genową -- AMT-130 -- opracowaną przez UniQure, która próbuje leczyć HD poprzez redukcję produkcji HTT przy użyciu wirusowego wektora genetycznego, chirurgicznie wstrzykiwanego bezpośrednio do jądra ogoniastego mózgu (kluczowy obszar mózgu dotknięty HD). Pomysł polega na trwałym przekształceniu neuronów w produkcję mikroRNA, które zmniejszają produkcję białek HTT (zarówno mutantnych, jak i normalnych kopii). Trudno jest mieć prawdziwe kontrole w takich badaniach, więc naukowcy użyli zewnętrznych kontrolnych (w dużych liczbach, n>100), które ściśle odpowiadały uczestnikom badania pod względem cech klinicznych. Były dwie grupy. Jedna (n=9) otrzymała wysoką dawkę, a druga niską (n=12). Głównym punktem końcowym jest złożony wskaźnik zwany złożoną skalą oceny choroby Huntingtona (cUHDRS), obliczany na podstawie wielu wyników klinicznych mierzących zdolności motoryczne, poznawcze i inne funkcje pacjentów. Dodatkowo mierzony jest neurofilamentowy łańcuch lekki, biomarker CSF śmierci neuronów. Po 24 miesiącach obserwacji (lipiec 2024) komunikat prasowy informował o statystycznie istotnym zmniejszeniu (~80%) w spadku cUHDRS w grupie wysokodawkowej (n=12) w porównaniu do zewnętrznych kontrolnych. Jednak nie było istotnego efektu w grupie niskodawkowej (n=12). W odniesieniu do CSF Nfl raport wykazał niewielki spadek u uczestników badania (n=21) w porównaniu do wartości wyjściowej, zarówno w grupie wysokodawkowej, jak i niskodawkowej. Brak danych na ten temat z poszczególnych grup. Teraz (wrzesień 2025), po 36 miesiącach obserwacji, komunikat prasowy informuje o statystycznie istotnym zmniejszeniu (~75%) w spadku cUHDRS w grupie wysokodawkowej (n=12) w porównaniu do zewnętrznych kontrolnych. Jednak nie ma istotnego efektu w grupie niskodawkowej (n=12). W odniesieniu do CSF Nfl raport pokazuje średni spadek w CSF Nfl w obu grupach niskodawkowej i wysokodawkowej w porównaniu do wartości wyjściowej. Nie wspomniano o wartościach P. Z danych wynika, że redukcje prawdopodobnie nie są statystycznie istotne ani w porównaniu do wartości wyjściowej, ani między grupą wysokodawkową a niskodawkową. Przeglądając dane, widzę dwa główne zmartwienia: mała próbka przypadków (w połączeniu z niezwykle dużymi kontrolami) oraz krótki okres obserwacji dla hałaśliwego wskaźnika, takiego jak cUHDRS. Po pierwsze, w każdej grupie przypadków jest tylko 12 osób (z danymi po 36 miesiącach) i 568 osób w grupie kontrolnej. Próbka kontrolna jest nieproporcjonalnie większa niż próbka przypadków. Trudno jest pewnie ocenić różnicę między tymi dwiema grupami. Zmiany w grupie kontrolnej byłyby mniejsze z powodu dużej liczby, ale zmiany w grupie przypadków byłyby większe, a przypadkowe czynniki mogłyby przesunąć średnią na ekstremalnie wyższe lub niższe poziomy. Obecnie nie raportuje się indywidualnych punktów danych. Możliwe, że nawet jeden lub dwa pacjenci z ekstremalnymi wynikami mogłyby podnieść średnią uczestników badania, co sprzyjałoby statystycznej istotności. Jeśli liczba kontrolnych zostanie zmniejszona do, powiedzmy, n<100, możliwe, że wartość P stanie się większa, nawet do poziomu nieistotnego (P>0.05). Można się ekscytować dużym rozmiarem efektu, 80%, ale oszacowania efektu są bezsensowne dla ekstremalnie małej próbki. Po drugie, 3-letni okres obserwacji jest krótki do śledzenia przebiegu choroby HD. HD ma naprawdę długi okres utajony, a postęp choroby zachodzi powoli, aż do bardzo późnych etapów, kiedy wszystko szybko się zaostrza. Ponadto uszkodzenia neuronów zachodzą asynchronicznie. Przebieg choroby może się znacznie różnić między pacjentami, niektórzy pozostają stabilni przez wiele lat, podczas gdy inni szybko się pogarszają. Biorąc pod uwagę tę złożoność, interpretacja 3-letnich wyników opartych na n=12 osobach jest wyzwaniem. Moim innym głównym zmartwieniem jest grupa niskodawkowa, w której nie ma znaczących efektów ani po 24 miesiącach, ani po 36 miesiącach. Co gorsza, w odniesieniu do niektórych wskaźników wydają się wypadać gorzej w porównaniu do kontrolnych. To jest niepokojące, ponieważ sugeruje, że nie ma efektu zależnego od dawki. Ale nie wiemy tego na pewno. Potrzebne są znacznie dłuższe obserwacje. Dodatkowo, komunikat prasowy unikał wspominania czegokolwiek o grupie niskodawkowej i koncentrował się tylko na grupie wysokodawkowej. Oczywiście, nawet zdalna możliwość, że ta terapia genowa działa i może przywrócić lata jakości życia pacjentom z HD, powinna ekscytować każdego w tej dziedzinie. Ja też jestem podekscytowany. Ale jednocześnie należy być ostrożnym w interpretacji wyników i podnoszeniu nadziei dla pacjentów i ich rodzin. Na razie powiedziałbym, że powinniśmy być ostrożnie optymistyczni co do tych wyników i czekać na dłuższe wyniki obserwacji. Oczywiście, możliwe, że lek uzyska zatwierdzenie regulacyjne i zostanie wprowadzony do wielu pacjentów. Ale minie dużo czasu, zanim naprawdę dowiemy się, czy to naprawdę działa.