Astăzi, UniQure ($QURE) a anunțat rezultatele pe 3 ani ale studiului lor de terapie genică pentru boala Huntington (HD). În concluzie, compania raportează o reducere semnificativă statistic a progresiei bolii (~75%) în comparație cu un control extern. Aparent, toată lumea este încântată de rezultate, după cum se poate vedea din creșterea de >250% a prețului acțiunilor $QURE astăzi. Este de înțeles că o primă știre pozitivă după mult timp pentru o boală devastatoare fără leac a entuziasmat comunitatea științifică și a crescut speranțele pacienților. Văd titluri precum "Boala Huntington tratată cu succes pentru prima dată" și afirmații precum cele ale oamenilor de știință au găsit un leac pentru HD. Nu sunt sigur dacă constatările sunt atât de revoluționare pentru a justifica astfel de afirmații. S-ar putea ca tratamentul să funcționeze cu adevărat, dar nu sunt sigur dacă descoperirile actuale sunt suficient de puternice pentru a fi prea încrezător în efectul tratamentului. Există multe incertitudini în jurul rezultatelor. Mai jos sunt câteva dintre gândurile mele. HD este cauzată de o genă HTT cu mutație repetată tripletă care se extinde somatic în timp și provoacă neurodegenerare. Mutația repetată a genei HTT se traduce în repetări de poliglutamină în proteina HTT, despre care se crede că este neurotoxică (deși nu știm exact ce ucide neuronii). Tratamentele anterioare s-au concentrat în mare parte pe eliminarea genei HTT folosind abordări diferite, dintre care niciuna nu s-a tradus în beneficii clinice. Cel mai notabil dintre ele este tominersen (dezvoltat de Roche și Ionis Pharmaceutials), un medicament antisens oligonucleotide (ASO) care a scăzut producția de proteină HTT în creier (atât copiile mutante, cât și cele normale). Deși tominersen a redus cu succes nivelurile de HTT din creier, nu a reușit să trateze MH. Toate eforturile eșuate din trecut de tratare a HD prin reducerea producției de HTT au dus la multe întrebări critice, cum ar fi - Este sigur să doborâți orbește HTT în creier, deoarece versiunile normale ale proteinei ar putea juca unele funcții importante? - Cât de devreme ar trebui să se intervină pentru a avea un impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra progresiei bolii? Chiar dacă simptomele clinice apar târziu în evoluția bolii, leziunile neuronale în sine par să înceapă foarte devreme în evoluția bolii. - La ce nivel provine toxicitatea, proteina sau ARN-ul sau ADN-ul? Cât de mult din leziunile neuronale existente sunt reversibile? Există multe alte întrebări fără răspuns. Recent, accentul terapeutic s-a mutat pe reducerea expansiunii somatice a mutației HTT, mai degrabă decât reducerea expresiei HTT (consultați acest articol pentru mai multe detalii despre acest lucru, Cu acest context, aici avem o nouă terapie genică - AMT-130 - dezvoltată de UniQure care încearcă să trateze HD prin reducerea producției de HTT folosind un medicament genetic pe bază de vector viral injectat chirurgical direct în striatum cerebral (regiunea cheie a creierului afectată în HD). Ideea este de a reprograma permanent neuronii pentru a produce microARN-uri care reduc producția de proteine HTT (atât copii mutante, cât și normale). Este dificil să ai controale adevărate pentru astfel de studii, așa că oamenii de știință au folosit controale externe (în număr mare, n>100) care se potriveau îndeaproape cu participanții la studiu în ceea ce privește caracteristicile clinice. Au fost două grupuri. Unul (n=9) a primit injecția în doză mare, iar celălalt, în doză mică (n=12) Punctul final principal este un scor compozit numit scala unificată compozită de evaluare a bolii Huntington (cUHDRS) calculată din mai multe scoruri clinice care măsoară capacitățile motorii, cognitive și de altă natură funcțională ale pacienților. În plus, se măsoară și lanțul ușor de neurofilamente, un biomarker al morții neuronale din LCR. La 24 de luni de urmărire (iulie 2024), comunicatul de presă a raportat o reducere semnificativă statistic (~80%) a scăderii cUHDRS în grupul cu doze mari (n=12) față de controalele externe. Dar nu a existat niciun efect semnificativ în grupul cu doze mici (n=12). În ceea ce privește LCR Nfl, raportul a arătat o ușoară scădere a participanților la studiu (n = 21) în comparație cu valoarea inițială, atât doza mare, cât și doza mică grupată împreună cu LCR. Nu există date despre acest lucru de la grupuri individuale. Acum (septembrie 2025), la 36 de luni de urmărire, comunicatul de presă raportează o reducere semnificativă statistic (~75%) a scăderii cUHDRS în grupul cu doze mari (n=12) față de controalele externe. Dar nu există niciun efect semnificativ în grupul cu doze mici (n=12). În ceea ce privește LCR Nfl, raportul arată o reducere medie a LCR Nfl atât în grupurile cu doze mici, cât și în cele mari, în comparație cu valoarea inițială. Nicio mențiune despre valorile P. Din date, reducerile nu sunt probabil semnificative statistic nici de la momentul inițial, nici între grupurile cu doză mare și doză mică. Revizuind datele, văd două preocupări majore: dimensiunea mică a eșantionului de caz (asociată cu controale neobișnuit de mari) și o perioadă scurtă de urmărire pentru o măsură zgomotoasă a rezultatului, cum ar fi cUHDRS. În primul rând, există doar 12 persoane în fiecare braț de caz (cu date de 36 de luni) și 568 de persoane în brațul de control. Eșantionul de control este disproporționat mai mare decât dimensiunea eșantionului de caz. Este dificil să evaluezi cu încredere o diferență între aceste două grupuri. Variațiile din grupul de control ar fi mai mici din cauza N-ului mare, dar variațiile din grupul de caz ar fi mai mari, simpla întâmplare împingând media la niveluri extrem de mari sau mai mici. În prezent, punctele de date individuale nu sunt raportate. Este posibil ca chiar și unul sau doi pacienți cu scoruri extreme să fi împins media participanților la studiu mai sus, favorizând o semnificație statistică. Dacă numărul de controale este redus la, să zicem, n<100, este posibil ca valoarea P să devină mai mare, chiar și la un nivel nesemnificativ (P>0,05). S-ar putea să fii entuziasmat de dimensiunea mare a efectului, 80%, dar estimările efectului sunt lipsite de sens pentru dimensiunea extrem de mică a eșantionului. În al doilea rând, urmărirea de 3 ani este scurtă pentru urmărirea evoluției bolii HD. HD are o perioadă latentă foarte lungă și progresia bolii are loc încet până în stadii foarte târzii, când lucrurile escaladează rapid. De asemenea, leziunile neuronale se întâmplă asincron. Evoluția bolii poate diferi foarte mult de la un pacient la altul, unii rămânând stabili mulți ani, în timp ce alții se înrăutățesc rapid. Având în vedere această complexitate, interpretarea unei citiri de 3 ani bazată pe n = 12 indivizi este o provocare. Cealaltă preocupare majoră a mea este grupul cu doze mici, în care nu există efecte semnificative nici la 24 de luni, nici la 36 de luni. Și mai rău, în ceea ce privește unele măsuri, acestea par să aibă performanțe slabe în comparație cu martorii. Acest lucru este îngrijorător, deoarece sugerează că nu există efect dependent de doză. Dar nu știm sigur. Este nevoie de o urmărire mult mai lungă. Adăugând la îngrijorare, comunicatul de presă a evitat să menționeze ceva despre grupul cu doze mici și s-a concentrat doar pe grupul cu doze mari. Desigur, chiar și o posibilitate îndepărtată ca această terapie genică să funcționeze și să dea înapoi ani de viață de calitate pacienților cu MH ar trebui să entuziasmeze pe oricine din domeniu. Sunt și eu entuziasmat. Dar, în același timp, ar trebui să fii precaut în interpretarea rezultatelor și să crească speranțe pentru pacienți și familii. Deocamdată, aș spune că ar trebui să fim optimiști cu precauție cu privire la această citire și să așteptăm rezultate ulterioare mai lungi. Desigur, este posibil ca medicamentul să treacă aprobarea de reglementare și să fie lansat la mulți pacienți. Dar va dura mult timp până când vom ști cu adevărat dacă funcționează cu adevărat.