今天，UniQure（$QURE）宣布了其亨廷頓病（HD）基因療法試驗的三年讀數結果。總的來說，該公司報告與外部、傾向匹配的對照組相比，疾病進展的統計顯著減少（約75%）。 顯然，大家對這些結果感到興奮，從今天$QURE股價超過250%的增長可以看出。可以理解的是，對於這種沒有治療方法的毀滅性疾病來說，這是很長一段時間以來的首次正面試驗消息，這讓科學界感到振奮，也提高了患者的希望。 我看到的標題如「亨廷頓病首次成功治療」以及科學家們聲稱已經找到HD的治療方法。我不確定這些發現是否足夠突破性，值得這樣的聲稱。 治療可能真的有效，但我不確定目前的發現是否足夠強大，讓人對治療效果過於自信。結果周圍有許多不確定性。以下是我的一些想法。 HD是由HTT基因的三重重複突變引起的，這種突變隨著時間的推移而擴展，導致神經退行性變化。HTT基因中的重複突變轉化為HTT蛋白中的聚谷氨酸重複，這被認為是神經毒性的（儘管我們並不知道究竟是什麼在殺死神經元）。 過去的治療主要集中在使用不同的方法降低HTT基因的表達，但沒有一種轉化為臨床益處。其中最著名的是tominersen（由羅氏和Ionis製藥開發），這是一種抗sense寡核苷酸（ASO）藥物，降低了大腦中HTT蛋白的產生（包括突變和正常拷貝）。儘管tominersen成功降低了大腦中的HTT水平，但未能治療HD。 所有過去降低HTT產量的治療HD的失敗努力，導致了許多關鍵問題，例如： - 在大腦中盲目降低HTT是否安全，因為正常版本的蛋白質可能扮演一些重要功能？ - 何時介入才能對疾病進展產生臨床意義的影響？儘管臨床症狀在疾病過程中出現較晚，但神經損傷似乎在疾病過程中很早就開始了。 - 毒性源於什麼水平，蛋白質、RNA還是DNA？現有的神經損傷有多少是可逆的？ 還有許多未解答的問題。最近，治療重點已轉向減少HTT突變的體細胞擴展，而不是降低HTT表達（有關此的更多詳細信息，請參閱這篇文章）。 在這種背景下，我們有了一種新的基因療法——AMT-130——由UniQure開發，試圖通過使用病毒載體的基因藥物來降低HTT產量，並直接外科注射到大腦的紋狀體（HD受影響的關鍵大腦區域）。其想法是永久性地重新編程神經元以產生微小RNA，從而減少HTT蛋白（包括突變和正常拷貝）的產生。 對於這樣的試驗，擁有真正的對照組是具有挑戰性的，因此科學家們使用了與試驗參與者在臨床特徵上密切匹配的外部對照（數量龐大，n>100）。有兩組。一組（n=9）接受了高劑量注射，另一組則是低劑量（n=12）。 主要終點是一個稱為綜合亨廷頓病評分量表（cUHDRS）的綜合分數，該分數是從多個臨床評分中計算得出的，測量患者的運動、認知和其他功能能力。此外，還測量了神經絲輕鏈，這是一種神經元死亡的CSF生物標誌物。 在24個月的隨訪（2024年7月）中，新聞稿報告高劑量組（n=12）與外部對照組相比，cUHDRS下降的統計顯著減少（約80%）。但在低劑量組（n=12）中沒有顯著效果。關於CSF Nfl，報告顯示試驗參與者（n=21）與基線相比略有下降，無論是高劑量還是低劑量的CSF都被合併在一起。沒有來自各個組的數據。 現在（2025年9月），在36個月的隨訪中，新聞稿報告高劑量組（n=12）與外部對照組相比，cUHDRS下降的統計顯著減少（約75%）。但在低劑量組（n=12）中沒有顯著效果。 關於CSF Nfl，報告顯示低劑量和高劑量組的CSF Nfl平均減少，與基線相比。沒有提及P值。根據數據，這些減少可能在統計上與基線或高劑量和低劑量組之間沒有顯著差異。 回顧數據，我看到兩個主要問題：樣本量小（與異常大的對照組配對）和對於像cUHDRS這樣的嘈雜結果測量的隨訪期短。 首先，每個案例組中只有12個個體（有36個月的數據），而對照組中有568個個體。對照樣本的大小與案例樣本的大小不成比例。很難自信地評估這兩組之間的差異。由於N的增大，對照組的變異會較小，但案例組的變異會因偶然性而變得更大，將平均值推高或降低到極端水平。 目前，個別數據點未被報告。即使只有一兩名患者的極端分數，也可能會將試驗參與者的平均值推高，從而有利於統計顯著性。如果對照組的數量減少到，例如，n<100，則P值可能會變得更大，甚至達到不顯著水平（P>0.05）。 人們可能會對80%的大效應大小感到興奮，但對於極小的樣本量，效應估計是毫無意義的。 其次，三年的隨訪對於追蹤HD的疾病過程來說是短的。HD有一個非常長的潛伏期，疾病進展緩慢，直到非常晚的階段，情況才會迅速惡化。此外，神經損傷是非同步發生的。疾病過程在患者之間可能差異很大，有些患者穩定多年，而其他患者則迅速惡化。考慮到這種複雜性，根據n=12個體解釋三年的讀數是具有挑戰性的。 我另一個主要擔憂是低劑量組，在24個月或36個月時都沒有有意義的效果。更糟的是，關於某些指標，他們的表現似乎比對照組差。這令人擔憂，因為這表明沒有劑量依賴效應。但我們無法確定。需要更長的隨訪。更令人擔憂的是，新聞稿避免提及低劑量組的任何內容，僅專注於高劑量組。 當然，即使這種基因療法有遙遠的可能性能夠有效，並可能為HD患者帶來數年的高品質生活，這應該讓該領域的任何人感到興奮。我也感到興奮。但同時，人們在解釋結果和提高患者及其家庭的希望時也應該保持謹慎。 目前，我會說我們應該對這一讀數保持謹慎樂觀，並等待更長的隨訪結果。當然，這種藥物有可能獲得監管批准並推廣給許多患者。但在我們真正知道它是否真的有效之前，這將需要很長時間。