Vandaag heeft UniQure ( $QURE ) de resultaten van hun 3-jarige uitkomst van de gentherapieproef voor de ziekte van Huntington (HD) aangekondigd. In het kort meldt het bedrijf een statistisch significante vermindering van de ziekteprogressie (~75%) vergeleken met externe, op neiging gematchte controles. Kennelijk is iedereen enthousiast over de resultaten, zoals blijkt uit de >250% stijging van de $QURE-aandelenprijs vandaag. Begrijpelijk, aangezien dit het eerste positieve nieuws over een proef in lange tijd is voor een verwoestende ziekte zonder genezing, wat de wetenschappelijke gemeenschap heeft opgewonden en de hoop van patiënten heeft vergroot. Ik zie koppen zoals "Ziekte van Huntington succesvol behandeld voor de eerste keer" en claims dat wetenschappers een genezing voor HD hebben gevonden. Ik ben er niet zeker van of de bevindingen zo baanbrekend zijn dat ze dergelijke claims rechtvaardigen. Het zou kunnen dat de behandeling echt werkt, maar ik ben niet zeker of de huidige bevindingen sterk genoeg zijn om te vertrouwen op het effect van de behandeling. Er zijn veel onzekerheden rond de resultaten. Hieronder zijn enkele van mijn gedachten. HD wordt veroorzaakt door een triplet herhalingsmutatie in het HTT-gen die somatisch in de loop van de tijd uitbreidt en neurodegeneratie veroorzaakt. De herhalingsmutatie in het HTT-gen wordt vertaald naar polyglutamine herhalingen in het HTT-eiwit, waarvan wordt aangenomen dat het neurotoxisch is (hoewel we niet precies weten wat de neuronen doodt). Eerdere behandelingen hebben zich grotendeels gericht op het verlagen van het HTT-gen met verschillende benaderingen, waarvan geen enkele heeft geleid tot klinische voordelen. De meest opmerkelijke onder hen is tominersen (ontwikkeld door Roche en Ionis Pharmaceuticals), een antisense oligonucleotide (ASO) medicijn dat de productie van HTT-eiwit in de hersenen (zowel de gemuteerde als de normale kopieën) verlaagde. Hoewel tominersen met succes de HTT-niveaus in de hersenen verlaagde, faalde het in de behandeling van HD. Alle eerdere mislukte pogingen om HD te behandelen door de productie van HTT te verlagen, hebben geleid tot veel kritische vragen, zoals: - Is het veilig om blind HTT in de hersenen te verlagen, aangezien normale versies van het eiwit mogelijk belangrijke functies vervullen? - Hoe vroeg moet men ingrijpen om een klinisch significante impact op de ziekteprogressie te maken? Hoewel de klinische symptomen laat in de ziekteperiode verschijnen, lijkt de neuronale schade zelf al heel vroeg in de ziekteperiode te beginnen. - Op welk niveau ontstaat de toxiciteit, eiwit of RNA of DNA? Hoeveel van de bestaande neuronale schade is omkeerbaar? Er zijn nog veel meer onbeantwoorde vragen. Onlangs is de therapeutische focus verschoven naar het verminderen van de somatische uitbreiding van de HTT-mutatie in plaats van het verlagen van de HTT-expressie (verwijs naar dit artikel voor meer details hierover). Met deze achtergrond hebben we een nieuwe gentherapie--AMT-130--ontwikkeld door UniQure die probeert HD te behandelen door de productie van HTT te verlagen met behulp van een op virale vector gebaseerde genetische medicijn dat chirurgisch direct in de hersenstriatum (sleutel hersengebied dat door HD wordt aangetast) wordt geïnjecteerd. Het idee is om de neuronen permanent te herprogrammeren om microRNA's te produceren die de productie van HTT-eiwitten (zowel gemuteerde als normale kopieën) verlagen. Het is een uitdaging om echte controles voor dergelijke proeven te hebben, dus gebruikten wetenschappers externe controles (in grote aantallen, n>100) die nauwkeurig overeenkwamen met de proefdeelnemers wat betreft klinische kenmerken. Er waren twee groepen. Eén (n=9) ontving de hoge dosis injectie en de andere, lage dosis (n=12). Het primaire eindpunt is een samengestelde score genaamd de samengestelde uniforme beoordelingsschaal voor de ziekte van Huntington (cUHDRS) die is berekend uit meerdere klinische scores die motorische, cognitieve en andere functionele capaciteiten van de patiënten meten. Daarnaast wordt ook de neurofilament lichtketen, een CSF-biomarker van neuronale dood, gemeten. Bij de follow-up van 24 maanden (juli 2024) meldde het persbericht een statistisch significante vermindering (~80%) in de cUHDRS-afname in de hoge dosisgroep (n=12) versus externe controles. Maar er was geen significant effect in de lage dosisgroep (n=12). Wat betreft CSF Nfl, toonde het rapport een lichte afname bij proefdeelnemers (n=21) vergeleken met de basislijn, waarbij zowel hoge als lage dosis samen de CSF vormden. Geen gegevens hierover van individuele groepen. Nu (sep 2025), bij de follow-up van 36 maanden, meldt het persbericht een statistisch significante vermindering (~75%) in de cUHDRS-afname in de hoge dosisgroep (n=12) versus externe controles. Maar er is geen significant effect in de lage dosisgroep (n=12). Wat betreft CSF Nfl, toont het rapport een gemiddelde afname in CSF Nfl in zowel de lage als hoge dosisgroepen afzonderlijk vergeleken met de basislijn. Geen vermelding van P-waarden. Uit de gegevens lijken de afnames waarschijnlijk niet statistisch significant te zijn ten opzichte van zowel de basislijn als tussen de hoge dosis en lage dosisgroepen. Bij het beoordelen van de gegevens zie ik twee grote zorgen: kleine steekproefgrootte (in combinatie met ongewoon grote controles) en korte follow-upperiode voor een ruisachtig uitkomstmaat zoals cUHDRS. Ten eerste zijn er slechts 12 individuen in elke casusarm (met 36 maanden gegevens) en 568 individuen in de controlegroep. De controlegroep is onevenredig groter dan de casussteekproefgrootte. Het is moeilijk om met vertrouwen een verschil tussen deze twee groepen te beoordelen. De variaties in de controlegroep zouden kleiner zijn vanwege de grote N, maar de variaties in de casusgroep zouden groter zijn met louter toeval dat het gemiddelde naar extreem hogere of lagere niveaus duwt. Momenteel worden individuele gegevenspunten niet gerapporteerd. Het is mogelijk dat zelfs één of twee patiënten met extreme scores het gemiddelde van de proefdeelnemers hoger zouden hebben geduwd, wat zou hebben geleid tot een statistische significantie. Als het aantal controles wordt verminderd tot, laten we zeggen, n<100, is het mogelijk dat de P-waarde groter wordt, zelfs tot een niet-significant niveau (P>0.05). Men zou enthousiast kunnen worden over de grote effectgrootte, 80%, maar effectschattingen zijn betekenisloos voor een extreem kleine steekproefgrootte. Ten tweede is de follow-up van 3 jaar kort voor het volgen van de ziekteprogressie van HD. HD heeft een echt lange latente periode en de ziekteprogressie gebeurt langzaam tot zeer late stadia wanneer dingen snel escaleren. Ook gebeurt de neuronale schade asynchroon. De ziekteprogressie kan wild verschillen tussen patiënten, waarbij sommige jarenlang stabiel blijven terwijl anderen snel verergeren. Gezien deze complexiteit is het uitdagend om een 3-jarige uitkomst te interpreteren op basis van n=12 individuen. Mijn andere grote zorg is de lage dosisgroep, waarin er geen betekenisvolle effecten zijn, hetzij bij 24 maanden of bij 36 maanden. Nog erger, wat betreft sommige maatregelen lijken ze slechter te presteren in vergelijking met de controles. Dit is zorgwekkend, aangezien het suggereert dat er geen dosisafhankelijk effect is. Maar we weten het niet zeker. Veel langere follow-up is nodig. Toegevoegd aan de zorg, het persbericht vermeed het om iets over de lage dosisgroep te vermelden en richtte zich alleen op de hoge dosisgroep. Natuurlijk zou zelfs een verre mogelijkheid dat deze gentherapie werkt en jaren van kwaliteit van leven teruggeeft aan HD-patiënten iedereen in het veld moeten opwinden. Ik ben ook enthousiast. Maar tegelijkertijd moet men ook voorzichtig zijn met het interpreteren van de resultaten en het wekken van hoop voor patiënten en families. Voor nu zou ik zeggen dat we voorzichtig optimistisch moeten zijn over deze uitkomst en moeten wachten op langere follow-upresultaten. Natuurlijk is het mogelijk dat het medicijn goedkeuring van de regelgevende instanties krijgt en aan veel patiënten wordt uitgerold. Maar het zal een lange tijd duren voordat we echt weten of het echt werkt.