Bu bugün, Şükran Günü'nde yayınlandı ve bu sessizce özel hissettiriyor. Bu makale, en sevdiğim konulardan biri hakkında: insan genetiğinin ilaç geliştirmeyi şekillendirmek için nasıl kullanıldığı. Yıllar içinde ortaya çıkan fikir ve derslerin tek bir anlatıda bir araya getirilen bir sentezi. Bu düşüncelere yapı kazandırma fırsatı için minnettarım — ve insan genetiği odaklı ilaç geliştirmenin sonraki nereye gideceği konusunda heyecanlıyım. Buradaki gelecek gerçekten umut verici hissettiriyor. @WorksInProgMag editörlerine — @bswud ve @salonium — bu fırsat ve bu makaleyi en iyi haline getirmek için düzenlemelerine yardımcı oldukları için çok teşekkürler. Umarım Şükran Günü :) bu hafif okumayı keyifle alırsınız 🧬 Doğa'nın laboratuvarı

Bugün, UniQure ($QURE), Huntington hastalığı (HD) için gen terapisi denemesinin 3 yıllık okuma bulgularını açıkladı. Sonuç olarak şirket, harici, eğilim uyumlu kontrollerle karşılaştırıldığında hastalığın ilerlemesinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (~%75) bildiriyor. Görünüşe göre, bugün hisse senedi fiyatındaki %>250'lik artıştan da anlaşılacağı gibi, herkes sonuçlardan heyecan $QURE. Anlaşılır bir şekilde, tedavisi olmayan yıkıcı bir hastalık için uzun zamandır ilk kez yapılan olumlu deneme haberi, bilim camiasını heyecanlandırdı ve hastaların umutlarını artırdı. "Huntington hastalığı ilk kez başarıyla tedavi edildi" gibi manşetler ve bilim adamlarının HD'ye çare bulduğu gibi iddialar görüyorum. Bulguların bu tür iddiaları haklı çıkaracak kadar çığır açıcı olup olmadığından emin değilim. Tedavinin gerçekten işe yaradığı bir durum olabilir, ancak mevcut bulguların tedavinin etkisine fazla güvenecek kadar güçlü olup olmadığından emin değilim. Sonuçlarla ilgili birçok belirsizlik var. Aşağıda bazı düşüncelerim var. HD'ye, zamanla somatik olarak genişleyen ve nörodejenerasyona neden olan üçlü tekrar mutasyonu HTT geni neden olur. HTT genindeki tekrar mutasyonu, nörotoksik olduğuna inanılan HTT proteinindeki poliglutamin tekrarlarına çevrilir (nöronları neyin öldürdüğünü tam olarak bilmesek de). Geçmişteki tedaviler büyük ölçüde HTT genini farklı yaklaşımlar kullanarak yıkmaya odaklanmıştı ve bunların hiçbiri klinik faydaya dönüşmedi. Bunlar arasında en dikkate değer olanı, beyindeki HTT proteininin üretimini (hem mutant hem de normal kopyalar) azaltan bir antisens oligonükleotid (ASO) ilacı olan tominersen'dir (Roche ve Ionis Pharmaceutial tarafından geliştirilmiştir). Tomersen, beyindeki HTT seviyelerini başarılı bir şekilde düşürmesine rağmen, HD'yi tedavi edemedi. HTT üretimini azaltarak HD'yi tedavi etmeye yönelik geçmişteki tüm başarısız çabalar, aşağıdakiler gibi birçok kritik soruya yol açtı: - Proteinin normal versiyonları bazı önemli işlevleri yerine getirebileceğinden, beyindeki HTT'yi körü körüne yıkmak güvenli midir? - Hastalığın ilerlemesi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki yaratmak için ne kadar erken müdahale edilmelidir? Klinik semptomlar hastalık seyrinde geç ortaya çıksa da, nöronal hasarın kendisi hastalık seyrinde çok erken başlıyor gibi görünmektedir. - Toksisite hangi seviyeden kaynaklanır, protein mi, RNA mı yoksa DNA mı? Mevcut nöronal hasarın ne kadarı geri dönüşümlüdür? Daha birçok cevaplanmamış soru var. Son zamanlarda, terapötik odak, HTT ekspresyonunu azaltmak yerine HTT mutasyonunun somatik genişlemesini azaltmaya kaymıştır (bununla ilgili daha fazla ayrıntı için bu makaleye bakın, Bu arka planla, UniQure tarafından geliştirilen ve doğrudan beyin striatumuna (HD'den etkilenen anahtar beyin bölgesi) cerrahi olarak enjekte edilen viral vektör bazlı bir genetik ilaç kullanarak HTT üretimini azaltarak HD'yi tedavi etmeye çalışan yeni bir gen terapisi olan AMT-130 var. Buradaki fikir, HTT proteinlerinin (hem mutant hem de normal kopyalar) üretimini azaltan mikroRNA'lar üretmek için nöronları kalıcı olarak yeniden programlamaktır. Bu tür denemeler için gerçek kontrollere sahip olmak zordur, bu nedenle bilim adamları, klinik özellikler açısından deney katılımcılarıyla yakından eşleşen harici kontroller (çok sayıda, n>100) kullandılar. İki grup vardı. Birine (n=9) yüksek doz, diğerine düşük doz (n=12) enjeksiyon yapıldı Birincil son nokta, hastaların motor, bilişsel ve diğer işlevsel kapasitelerini ölçen çoklu klinik puanlardan hesaplanan bileşik birleşik Huntington hastalığı derecelendirme ölçeği (cUHDRS) adı verilen bileşik bir puandır. Ek olarak, nöronal ölümün bir BOS biyobelirteci olan nörofilament hafif zincir de ölçülür. 24 aylık takipte (Temmuz 2024), basın bülteni, yüksek doz grubunda (n=12) dış kontrollere kıyasla cUHDRS düşüşünde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (~%80) bildirmiştir. Ancak düşük doz grubunda (n=12) anlamlı bir etki görülmedi. BOS NFL ile ilgili olarak, rapor, hem yüksek hem de düşük dozun BOS'u bir araya getirdiği, başlangıca kıyasla deneme katılımcılarında (n=21) hafif bir düşüş olduğunu gösterdi. Bireysel gruplardan bu konuda veri yok. Şimdi (Eylül 2025), 36 aylık takipte, basın bülteni yüksek doz grubunda (n=12) dış kontrollere kıyasla cUHDRS düşüşünde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (~%75) olduğunu bildirmektedir. Ancak düşük doz grubunda (n=12) anlamlı bir etki yoktur. BOS NFL ile ilgili olarak rapor, başlangıca kıyasla hem düşük hem de yüksek doz gruplarında BOS NFL'sinde ayrı ayrı ortalama azalma olduğunu göstermektedir. P değerlerinden bahsedilmiyor. Verilerden, azalmaların ne başlangıçtan ne de yüksek doz ve düşük doz grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı olmaması muhtemeldir. Verileri gözden geçirdiğimde iki önemli endişe görüyorum: küçük vaka örneklem büyüklüğü (alışılmadık derecede büyük kontrollerle eşleştirilmiş) ve cUHDRS gibi gürültülü bir sonuç ölçümü için kısa takip süresi. İlk olarak, her vaka kolunda sadece 12 kişi (36 aylık verilerle) ve kontrol kolunda 568 kişi bulunmaktadır. Kontrol örneği, vaka örneklem boyutundan orantısız bir şekilde daha büyüktür. Bu iki grup arasında bir farkı güvenle değerlendirmek zordur. Kontrol grubundaki varyasyonlar, büyük N nedeniyle daha küçük olacaktır, ancak vaka grubundaki varyasyonlar, ortalamayı aşırı derecede yüksek veya daha düşük seviyelere iten şans eseri daha büyük olacaktır. Şu anda, bireysel veri noktaları raporlanmamaktadır. Aşırı puanlara sahip bir veya iki hastanın bile, istatistiksel bir anlamlılık lehine deneme katılımcılarının ortalamasını daha yükseğe çıkarması mümkündür. Kontrol sayısı diyelim ki n<100'e düşürülürse, P değerinin anlamlı olmayan bir düzeye (P>0,05) kadar büyümesi mümkündür. %80'lik büyük etki büyüklüğü sizi heyecanlandırabilir, ancak son derece küçük örneklem büyüklüğü için etki tahminleri anlamsızdır. İkinci olarak, 3 yıllık takip, HD'nin hastalık seyrini izlemek için kısadır. HD'nin gerçekten uzun bir gizli dönemi vardır ve hastalığın ilerlemesi, olayların hızla tırmandığı çok geç aşamalara kadar yavaş yavaş gerçekleşir. Ayrıca, nöronal hasar asenkron olarak gerçekleşir. Hastalığın seyri hastalar arasında büyük farklılıklar gösterebilir, bazıları uzun yıllar stabil kalırken diğerleri hızla kötüleşir. Bu karmaşıklık göz önüne alındığında, n=12 kişiye dayalı 3 yıllık bir okumayı yorumlamak zordur. Diğer büyük endişem, ne 24 ayda ne de 36 ayda anlamlı bir etkinin olmadığı düşük doz grubudur. Daha da kötüsü, bazı önlemlerle ilgili olarak, kontrollere kıyasla düşük performans gösteriyor gibi görünüyorlar. Bu, doza bağlı bir etki olmadığını öne sürdüğü için endişe vericidir. Ama kesin olarak bilmiyoruz. Çok daha uzun takip gerekiyor. Endişeye ek olarak, basın bülteninde düşük doz grubundan bahsetmekten kaçınıldı ve yalnızca yüksek doz grubuna odaklanıldı. Tabii ki, bu gen terapisinin işe yaraması ve HD hastalarına yıllarca kaliteli yaşam verebilmesi uzak bir olasılık bile bu alandaki herkesi heyecanlandırmalıdır. Ben de heyecanlıyım. Ancak aynı zamanda sonuçları yorumlarken ve hastalar ve aileleri için umutları artırırken de dikkatli olunmalıdır. Şimdilik, bu okuma konusunda temkinli bir şekilde iyimser olmamız ve daha uzun takip sonuçlarını beklememiz gerektiğini söyleyebilirim. Elbette ilacın düzenleyici onayı alması ve birçok hastaya sunulması mümkündür. Ancak gerçekten işe yarayıp yaramadığını gerçekten bilmemiz uzun zaman alacak.