L'apprentissage profond résout le problème du docking des métalloprotéines—un angle mort dans la découverte de médicaments Les métalloprotéines sont omniprésentes en biologie : les métalloprotéinases matricielles dans le cancer, la superoxyde dismutase dans la neurodégénérescence, les endonucléases dans la réplication virale. Ce sont des cibles médicamenteuses importantes, mais les outils computationnels ont du mal avec elles. Le problème : les ions métalliques adoptent des géométries de coordination diverses avec des préférences de liaison flexibles et des effets de polarisation forts que les fonctions de score conventionnelles ne peuvent pas capturer. La plupart des outils de docking ignorent complètement les métaux ou sont limités aux systèmes à base de zinc uniquement. Hui Zhang et ses co-auteurs introduisent MetalloDock, le premier cadre de docking basé sur l'apprentissage profond construit spécifiquement pour les métalloprotéines. L'innovation clé est une stratégie de génération autoregressive qui commence par le centre métallique, prédisant d'abord quel atome de ligand se coordonne avec le métal (l'atome donneur), puis construisant le reste de la molécule vers l'extérieur en suivant la topologie covalente. Des contraintes conscientes de la physique garantissent des géométries de coordination réalistes tout au long. Sur leur benchmark soigneusement sélectionné de 8 836 complexes métalloprotéine-ligand englobant Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ et Co²⁺, MetalloDock atteint un taux de succès de docking de 78,6 %—dépassant AlphaFold3, Glide et toutes les autres méthodes testées. Il prédit les atomes donneurs avec une précision de 88,9 % et reproduit les distances de coordination à moins de 0,12 Å des structures cristallines. Le véritable test : des expériences prospectives. Le criblage virtuel contre PSMA a identifié deux nouveaux inhibiteurs (IC₅₀ = 0,22–0,38 μM). La conception rationnelle ciblant l'endo-nucléase PA de l'influenza—une enzyme binucléaire de manganèse difficile—a donné des inhibiteurs avec un IC₅₀ aussi bas que 191 nM. Le message : la coordination métallique a été un angle mort persistant dans la découverte de médicaments computationnelle. En intégrant directement des priorités physiques dans l'architecture, l'apprentissage profond peut enfin s'attaquer à ce problème—ouvrant les métalloenzymes au même criblage à haut débit qui a transformé d'autres classes cibles. Article :