Deep Learning knackt die Metalloprotein-Docking—ein blinder Fleck in der Arzneimittelentdeckung Metalloproteine sind überall in der Biologie zu finden—Matrix-Metalloproteinasen bei Krebs, Superoxiddismutase bei neurodegenerativen Erkrankungen, Endonukleasen bei der viralen Replikation. Sie sind wichtige Arzneimittelziele, doch computergestützte Werkzeuge haben Schwierigkeiten mit ihnen. Das Problem: Metallionen nehmen vielfältige Koordinationsgeometrien mit flexiblen Bindungspräferenzen und starken Polarisationseffekten an, die konventionelle Bewertungsfunktionen nicht erfassen können. Die meisten Docking-Tools ignorieren Metalle vollständig oder sind auf Zink-Systeme beschränkt. Hui Zhang und Mitautoren stellen MetalloDock vor, das erste Deep Learning-Docking-Framework, das speziell für Metalloproteine entwickelt wurde. Die Schlüsselinnovation ist eine autoregressive Generierungsstrategie, die vom Metallzentrum ausgeht, zuerst vorhersagt, welches Ligandatom mit dem Metall koordiniert (das Donoratom), und dann den Rest des Moleküls nach außen unter Berücksichtigung der kovalenten Topologie aufbaut. Physikbewusste Einschränkungen gewährleisten realistische Koordinationsgeometrien während des gesamten Prozesses. In ihrem kuratierten Benchmark von 8.836 Metalloprotein-Ligand-Komplexen, die Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ und Co²⁺ umfassen, erreicht MetalloDock eine Docking-Erfolgsquote von 78,6%—und übertrifft damit AlphaFold3, Glide und alle anderen getesteten Methoden. Es sagt Donoratome mit einer Genauigkeit von 88,9% voraus und reproduziert Koordinationsabstände innerhalb von 0,12 Å der Kristallstrukturen. Der echte Test: prospektive Experimente. Virtuelles Screening gegen PSMA identifizierte zwei neuartige Inhibitoren (IC₅₀ = 0,22–0,38 μM). Rationales Design, das auf die Influenza-PA-Endonuklease abzielt—ein herausforderndes binukleares Manganenzym—führte zu Inhibitoren mit IC₅₀ von bis zu 191 nM. Die Botschaft: Metallkoordination war ein hartnäckiger blinder Fleck in der computergestützten Arzneimittelentdeckung. Durch den direkten Aufbau physikalischer Prämissen in die Architektur kann Deep Learning dieses Problem endlich angehen—und eröffnet Metalloenzymen das gleiche Hochdurchsatz-Screening, das andere Zielklassen transformiert hat. Papier: