Aprendizado profundo quebra o acoplamento de metaloproteínas — um ponto cego na descoberta de medicamentos As metaloproteínas estão em toda parte na biologia — metaloproteinases matriciais no câncer, superóxido dismutase na neurodegeneração, endonucleases na replicação viral. São alvos importantes para drogas, mas as ferramentas computacionais têm dificuldades com eles. O problema: íons metálicos adotam geometrias de coordenação diversas com preferências flexíveis de ligação e fortes efeitos de polarização que as funções convencionais de pontuação não conseguem capturar. A maioria das ferramentas de acoplamento ignora completamente os metais ou se limita a sistemas apenas de zinco. Hui Zhang e coautores apresentam o MetalloDock, o primeiro framework de acoplamento de aprendizado profundo construído especificamente para metaloproteínas. A principal inovação é uma estratégia de geração autorregressiva que parte do centro do metal, primeiro prevendo qual átomo de ligante coordena com o metal (o átomo doador), depois construindo o restante da molécula para fora seguindo a topologia covalente. Restrições conscientes da física garantem geometrias de coordenação realistas ao longo de todo o processo. Em seu benchmark selecionado de 8.836 complexos metaloproteína-ligante abrangendo Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ e Co²⁺, o MetalloDock alcança 78,6% de sucesso em acoplamento — superando AlphaFold3, Glide e todos os outros métodos testados. Ela prevê átomos doadores com 88,9% de precisão e reproduz distâncias de coordenação dentro de 0,12 Å das estruturas cristalinas. O verdadeiro teste: experimentos prospectivos. A triagem virtual contra PSMA identificou dois inibidores novos (IC₅₀ = 0,22–0,38 μM). O desenho racional direcionado à endonuclease PA da influenza — uma enzima binuclear de manganês desafiadora — resultou em inibidores com IC₅₀ tão baixo quanto 191 nM. A mensagem: a coordenação de metais tem sido um ponto cego persistente na descoberta computacional de medicamentos. Ao incorporar priors físicos diretamente na arquitetura, o deep learning finalmente pode enfrentar esse problema — abrindo metaloenzimas para a mesma triagem de alta produtividade que transformou outras classes-alvo. Papel: