Derin öğrenme, metalloprotein kenetlenmesini kırıyor—ilaç keşfinde kör bir nokta Metalloproteinler biyolojide her yerde—kanserde matriks metalloproteinazlar, nörodejenerasyonda süperoksit dismutaz, viral replikasyonda endonükleazlar. Önemli ilaç hedefleri olsa da, hesaplama araçları bunlarla mücadele ediyor. Sorun şu: Metal iyonları, esnek bağlanma tercihleri ve geleneksel puanlama fonksiyonlarının yakalayamadığı güçlü polarizasyon etkileri olan çeşitli koordinasyon geometrileri benimser. Çoğu kenetlenme aracı ya metalleri tamamen görmezden gelir ya da sadece çinko içeren sistemlerle sınırlıdır. Hui Zhang ve ortak yazarlar, metalloproteinler için özel olarak oluşturulmuş ilk derin öğrenme kenetlenme çerçevesi olan MetalloDock'u tanıtıyor. Temel yenilik, metal merkezden başlayıp önce hangi ligand atomunun metal (donör atom) ile koordinasyon yaptığını tahmin eden, ardından molekülün geri kalanını kovalent topolojiye göre dışa doğru inşa eden otoregresif bir üretim stratejisidir. Fizik farkında olan kısıtlamalar, tüm süreçte gerçekçi koordinasyon geometrilerini sağlar. Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ ve Co²⁺ gibi 8.836 metalloprotein-ligand kompleksinden oluşan özenle hazırlanmış kıyas ölçüsünde, MetalloDock %78,6 kenetlenme başarısı elde ediyor—AlphaFold3, Glide ve diğer tüm test edilmiş yöntemleri geride bırakıyor. Donör atomları %88,9 doğrulukla tahmin eder ve kristal yapıların 0,12 şiçindeki koordinasyon mesafelerini yeniden üretir. Gerçek sınav: ileriye dönük deneyler. PSMA'ya karşı sanal taramada iki yeni inhibitör tespit edildi (IC₅₀ = 0.22–0.38 μM). Grip PA endonukleazını hedefleyen rasyonel tasarım—zorlu bir binükleer manganez enzim—IC₅₀ seviyesi 191 nM'e kadar düşük olan inhibitörler verdi. Mesaj: Metal koordinasyonu, hesaplamalı ilaç keşfinde kalıcı bir kör nokta olmuştur. Fizik önceliklerini doğrudan mimariye entegre ederek, derin öğrenme nihayet bu sorunu çözebilir—metalloenzimleri diğer hedef sınıfları dönüştüren aynı yüksek verimli taramaya açıyor. Makale: