Învățarea profundă sparge andocarea metaloproteinelor—un punct orb în descoperirea medicamentelor Metaloproteinele sunt peste tot în biologie — metaloproteinazele matriciale în cancer, superoxidul dismutaza în neurodegenerare, endonucleazele în replicarea virală. Sunt ținte importante pentru medicamente, totuși instrumentele computaționale se confruntă cu dificultăți cu ele. Problema: ionii metalici adoptă geometrii de coordonare diverse, cu preferințe flexibile de legare și efecte puternice de polarizare pe care funcțiile convenționale de punctaj nu le pot surprinde. Majoritatea uneltelor de andocare fie ignoră complet metalele, fie sunt limitate la sisteme doar cu zinc. Hui Zhang și coautorii introduc MetalloDock, primul cadru de andocare cu învățare profundă construit special pentru metaloproteine. Inovația cheie este o strategie de generare autoregresivă care pornește de la centrul metalului, prezicând mai întâi care atom de ligand se coordonează cu metalul (atomul donator), apoi construind restul moleculei spre exterior urmând topologia covalentă. Constrângerile conștiente de fizică asigură geometrii realiste de coordonare pe tot parcursul. Pe benchmark-ul lor selectat de 8.836 de complexe metaloproteină-ligand acoperind Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ și Co²⁺, MetalloDock obține un succes de andocare de 78,6% — depășind AlphaFold3, Glide și toate celelalte metode testate. Prezice atomii donatori cu o acuratețe de 88,9% și reproduce distanțe de coordonare la o distanță de 0,12 Å față de structurile cristaline. Testul real: experimentele prospective. Screeningul virtual împotriva PSMA a identificat doi inhibitori noi (IC₅₀ = 0,22–0,38 μM). Designul rațional care țintește endonucleaza gripală PA — o enzimă binucleară provocatoare de mangan — a produs inhibitori cu IC₅₀ la doar 191 nM. Mesajul: coordonarea metalelor a fost un punct orb persistent în descoperirea computațională a medicamentelor. Prin integrarea fizicii prior-uri direct în arhitectură, învățarea profundă poate în sfârșit să abordeze această problemă — deschizând metaloenzimele către aceeași screening de mare performanță care a transformat alte clase țintă. Hârtie: