El aprendizaje profundo rompe el acoplamiento de metaloproteínas, un punto ciego en el descubrimiento de fármacos Las metaloproteínas están por todas partes en la biología: metaloproteinasas matriciales en el cáncer, superóxido dismutasa en neurodegeneración, endonucleasas en la replicación viral. Son objetivos importantes para fármacos, pero las herramientas computacionales tienen dificultades con ellos. El problema: los iones metálicos adoptan geometrías de coordinación diversas con preferencias de enlace flexibles y fuertes efectos de polarización que las funciones de puntuación convencionales no pueden capturar. La mayoría de las herramientas de acoplamiento ignoran por completo los metales o están limitadas a sistemas solo de zinc. Hui Zhang y sus coautores presentan MetalloDock, el primer marco de acoplamiento de aprendizaje profundo diseñado específicamente para metaloproteínas. La innovación clave es una estrategia de generación autorregresiva que parte del centro metálico, prediciendo primero qué átomo de ligando se coordina con el metal (el átomo donante), y luego construyendo el resto de la molécula hacia fuera siguiendo la topología covalente. Las restricciones conscientes de la física aseguran geometrías de coordinación realistas en todo el proceso. En su referencia seleccionada de 8.836 complejos metaloproteína-ligando que abarcan Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ y Co²⁺, MetalloDock logra un éxito de acoplamiento del 78,6%, superando a AlphaFold3, Glide y todos los demás métodos probados. Predice átomos donantes con un 88,9% de precisión y reproduce distancias de coordinación dentro de 0,12 Å de las estructuras cristalinas. La verdadera prueba: experimentos prospectivos. El cribado virtual contra PSMA identificó dos inhibidores novedosos (IC₅₀ = 0,22–0,38 μM). El diseño racional dirigido a la endonucleasa PA de la gripe —una enzima binuclear de manganeso desafiante— produjo inhibidores con IC₅₀ tan bajos como 191 nM. El mensaje: la coordinación de metales ha sido un punto ciego persistente en el descubrimiento computacional de fármacos. Al incorporar los prior de física directamente en la arquitectura, el aprendizaje profundo puede finalmente abordar este problema—abriendo las metaloenzimas al mismo cribado de alto rendimiento que ha transformado otras clases objetivo. Papel: