Học sâu giải quyết vấn đề docking của metalloprotein—một điểm mù trong phát hiện thuốc Metalloprotein có mặt khắp nơi trong sinh học—matrix metalloproteinases trong ung thư, superoxide dismutase trong thoái hóa thần kinh, endonucleases trong sự sao chép virus. Chúng là những mục tiêu thuốc quan trọng, nhưng các công cụ tính toán gặp khó khăn với chúng. Vấn đề: các ion kim loại có các hình học phối trí đa dạng với sở thích liên kết linh hoạt và hiệu ứng phân cực mạnh mà các hàm điểm thông thường không thể nắm bắt. Hầu hết các công cụ docking hoặc hoàn toàn bỏ qua kim loại hoặc chỉ giới hạn ở các hệ thống chỉ có kẽm. Hui Zhang và các đồng tác giả giới thiệu MetalloDock, khung docking học sâu đầu tiên được xây dựng đặc biệt cho metalloprotein. Đổi mới chính là một chiến lược tạo ra tự hồi quy bắt đầu từ trung tâm kim loại, đầu tiên dự đoán nguyên tử ligand nào phối hợp với kim loại (nguyên tử cho), sau đó xây dựng phần còn lại của phân tử ra ngoài theo cấu trúc liên kết cộng hóa trị. Các ràng buộc nhận thức vật lý đảm bảo các hình học phối trí thực tế trong suốt quá trình. Trên bộ chuẩn bị của họ gồm 8.836 phức hợp metalloprotein-ligand trải dài qua Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ và Co²⁺, MetalloDock đạt được tỷ lệ thành công docking 78.6%—vượt trội hơn AlphaFold3, Glide và tất cả các phương pháp khác đã thử nghiệm. Nó dự đoán các nguyên tử cho với độ chính xác 88.9% và tái tạo khoảng cách phối trí trong vòng 0.12 Å so với các cấu trúc tinh thể. Bài kiểm tra thực sự: các thí nghiệm dự kiến. Sàng lọc ảo chống lại PSMA đã xác định hai chất ức chế mới (IC₅₀ = 0.22–0.38 μM). Thiết kế hợp lý nhắm vào endonuclease PA của virus cúm—một enzyme mangan hai nhân đầy thách thức—đã tạo ra các chất ức chế với IC₅₀ thấp tới 191 nM. Thông điệp: phối trí kim loại đã là một điểm mù dai dẳng trong phát hiện thuốc tính toán. Bằng cách xây dựng các tiền đề vật lý trực tiếp vào kiến trúc, học sâu cuối cùng có thể giải quyết vấn đề này—mở ra các metalloenzyme cho cùng một sàng lọc tốc độ cao đã biến đổi các loại mục tiêu khác.