El aprendizaje profundo resuelve el acoplamiento de metaloproteínas—un punto ciego en el descubrimiento de fármacos Las metaloproteínas están en todas partes en la biología—metaloproteinasas de matriz en el cáncer, dismutasa de superóxido en la neurodegeneración, endonucleasas en la replicación viral. Son objetivos importantes para los fármacos, sin embargo, las herramientas computacionales tienen dificultades con ellas. El problema: los iones metálicos adoptan diversas geometrías de coordinación con preferencias de enlace flexibles y fuertes efectos de polarización que las funciones de puntuación convencionales no pueden capturar. La mayoría de las herramientas de acoplamiento ignoran completamente los metales o están limitadas a sistemas solo de zinc. Hui Zhang y coautores presentan MetalloDock, el primer marco de acoplamiento de aprendizaje profundo construido específicamente para metaloproteínas. La clave de la innovación es una estrategia de generación autorregresiva que comienza desde el centro metálico, primero prediciendo qué átomo de ligando coordina con el metal (el átomo donante), y luego construyendo el resto de la molécula hacia afuera siguiendo la topología covalente. Las restricciones conscientes de la física aseguran geometrías de coordinación realistas en todo momento. En su banco de pruebas curado de 8,836 complejos metaloproteína-ligando que abarcan Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ y Co²⁺, MetalloDock logra un éxito de acoplamiento del 78.6%—superando a AlphaFold3, Glide y todos los demás métodos probados. Predice átomos donantes con un 88.9% de precisión y reproduce distancias de coordinación dentro de 0.12 Å de las estructuras cristalinas. La verdadera prueba: experimentos prospectivos. La selección virtual contra PSMA identificó dos nuevos inhibidores (IC₅₀ = 0.22–0.38 μM). El diseño racional dirigido a la endonucleasa PA de influenza—una desafiante enzima de manganeso binuclear—produjo inhibidores con IC₅₀ tan bajos como 191 nM. El mensaje: la coordinación metálica ha sido un punto ciego persistente en el descubrimiento computacional de fármacos. Al construir priors físicos directamente en la arquitectura, el aprendizaje profundo puede finalmente abordar este problema—abriendo las metaloenzimas a la misma selección de alto rendimiento que ha transformado otras clases de objetivos. Artículo: