Głębokie uczenie rozwiązuje problem dokowania metaloprotein—mroczne miejsce w odkrywaniu leków Metaloproteiny są wszędzie w biologii—metaloproteinazy macierzyste w raku, dysmutaza ponadtlenkowa w neurodegeneracji, endonukleazy w replikacji wirusów. Są ważnymi celami leków, jednak narzędzia obliczeniowe mają z nimi trudności. Problem: jony metali przyjmują różnorodne geometrie koordynacyjne z elastycznymi preferencjami wiązania i silnymi efektami polaryzacyjnymi, których konwencjonalne funkcje oceny nie potrafią uchwycić. Większość narzędzi dokujących albo całkowicie ignoruje metale, albo jest ograniczona do systemów tylko z cynkiem. Hui Zhang i współautorzy wprowadzają MetalloDock, pierwszą ramę dokującą opartą na głębokim uczeniu, stworzoną specjalnie dla metaloprotein. Kluczową innowacją jest strategia generacji autoregresywnej, która zaczyna od centrum metalu, najpierw przewidując, który atom ligandu koordynuje z metalem (atom donorowy), a następnie budując resztę cząsteczki na zewnątrz, zgodnie z topologią kowalencyjną. Ograniczenia uwzględniające fizykę zapewniają realistyczne geometrie koordynacyjne przez cały czas. Na ich starannie dobranym benchmarku 8,836 kompleksów metaloprotein-ligand obejmujących Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ i Co²⁺, MetalloDock osiąga 78,6% sukcesu dokowania—przewyższając AlphaFold3, Glide i wszystkie inne testowane metody. Przewiduje atomy donorowe z dokładnością 88,9% i reprodukuje odległości koordynacyjne w granicach 0,12 Å od struktur krystalicznych. Prawdziwy test: eksperymenty prospektywne. Wirtualne przesiewanie przeciwko PSMA zidentyfikowało dwa nowe inhibitory (IC₅₀ = 0,22–0,38 μM). Racjonalne projektowanie celujące w endonukleazę PA wirusa grypy—trudny enzym binuklearny manganu—dało inhibitory o IC₅₀ tak niskim jak 191 nM. Przesłanie: koordynacja metali była uporczywym mrocznym miejscem w obliczeniowym odkrywaniu leków. Budując priorytety fizyczne bezpośrednio w architekturze, głębokie uczenie może w końcu zająć się tym problemem—otwierając metaloenzymy na tę samą wysokowydajną selekcję, która przekształciła inne klasy celów. Artykuł: