L'intelligence artificielle peut-elle concevoir des peptides thérapeutiques en imitant la façon dont les protéines naturelles se lient aux cibles de maladies ?@Tsinghua_Uni @natBME "Conception de peptides par imitation des interfaces de liaison avec PepMimic" • Les chercheurs ont développé PepMimic, un algorithme d'IA combinant un autoencodeur à atomes complets, un modèle de diffusion latent et un encodeur d'interface pour concevoir des peptides (4-25 acides aminés) qui imitent les interfaces de liaison entre les protéines cibles et les ligands connus comme les anticorps ou les récepteurs, répondant aux limitations de la conception actuelle de peptides qui nécessite une expertise manuelle et peine à gérer les surfaces de liaison discontinues. • Plus de 80 thérapeutiques peptidiques sont approuvées pour des maladies telles que le diabète et le cancer, offrant des avantages comme une spécificité élevée, une toxicité réduite et une administration potentielle par voie orale par rapport aux petites molécules et aux biologiques, cependant, la conception de mimétiques peptidiques d'interactions protéine-protéine nécessite traditionnellement une expertise approfondie et ne peut pas gérer efficacement les interfaces de liaison discontinues, tandis que les modèles d'IA existants se concentrent sur des approches de squelette puis de séquence plutôt que de capturer la géométrie cruciale des chaînes latérales pour des interactions précises entre acides aminés. • PepMimic a été entraîné sur 4 157 complexes protéine-peptide et 70 645 fragments de type peptide provenant de la Protein Data Bank, utilisant un autoencodeur pour mapper les géométries à atomes complets dans un espace latent, un modèle de diffusion pour 100 étapes de débruitage, et un apprentissage contrastif pour entraîner un encodeur d'interface qui guide la génération en minimisant les distances entre les interfaces conçues et de référence dans l'espace latent, avec des candidats classés en utilisant l'énergie d'interface Rosetta, l'énergie FoldX, les métriques d'interface et les scores pLDDT d'AlphaFold Multimer avant de sélectionner les meilleurs peptides (384 pour les cibles avec des ligands connus, 94-290 pour les ligands générés par IA) pour des expériences d'imagerie par résonance plasmonique de surface. • PepMimic a atteint une AUROC moyenne de 0,71 sur 31 tâches sur 93 complexes de test (dépassant les 0,69 de RFDiffusion), a conçu 384 peptides pour 5 cibles médicamenteuses (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) avec 8 % atteignant un KD < 100 nM et 26 peptides atteignant un KD au niveau de 10⁻⁹ M (substantiellement plus élevé que le criblage de bibliothèque aléatoire), a généré des peptides imitant des ligands conçus par IA pour CD38 et TROP2 avec un taux de succès de 14 % (16 % pour CD38, 8 % pour TROP2), et a démontré un ciblage tumoral in vivo efficace dans des modèles murins avec des peptides sélectionnés montrant une absorption 8,85 fois plus élevée dans des tumeurs positives pour PD-L1 et 16,18 fois plus élevée dans des tumeurs positives pour TROP2, atteignant des taux de succès 20 000 à 90 000 fois plus élevés que le criblage de bibliothèque aléatoire expérimental. Auteurs : Xiangzhe Kong et al. Zihua Wang, Yang Liu & @musicsuperman Lien :