¿Puede la inteligencia artificial diseñar péptidos terapéuticos imitando cómo las proteínas naturales se unen a los objetivos de enfermedades?@Tsinghua_Uni @natBME "Diseño de péptidos a través de la imitación de interfaces de unión con PepMimic" • Los investigadores desarrollaron PepMimic, un algoritmo de IA que combina un autoencoder de átomos completos, un modelo de difusión latente y un codificador de interfaz para diseñar péptidos (4-25 aminoácidos) que imitan las interfaces de unión entre proteínas objetivo y uniones conocidas como anticuerpos o receptores, abordando las limitaciones en el diseño actual de péptidos que requiere experiencia manual y lucha con superficies de unión discontinuas. • Más de 80 terapias péptidas están aprobadas para enfermedades como la diabetes y el cáncer, ofreciendo ventajas como alta especificidad, menor toxicidad y potencial administración oral en comparación con pequeñas moléculas y biológicos, sin embargo, el diseño de miméticos péptidos de interacciones proteína-proteína tradicionalmente requiere una amplia experiencia y no puede manejar eficazmente interfaces de unión discontinuas, mientras que los modelos de IA existentes se centran en enfoques de columna vertebral y luego secuencia en lugar de capturar la geometría crucial de la cadena lateral para interacciones precisas de aminoácidos. • PepMimic fue entrenado en 4,157 complejos proteína-péptido y 70,645 fragmentos similares a péptidos del Protein Data Bank, utilizando un autoencoder para mapear geometrías de átomos completos a un espacio latente, un modelo de difusión para 100 pasos de eliminación de ruido, y aprendizaje contrastivo para entrenar un codificador de interfaz que guía la generación minimizando las distancias entre las interfaces diseñadas y de referencia en el espacio latente, con candidatos clasificados utilizando energía de interfaz de Rosetta, energía de FoldX, métricas de impacto de interfaz y puntajes pLDDT de AlphaFold Multimer antes de seleccionar los mejores péptidos (384 para objetivos con uniones conocidas, 94-290 para uniones generadas por IA) para experimentos de imagen de resonancia de plasmones superficiales. • PepMimic logró una AUROC media de 0.71 en 31 tareas en 93 complejos de prueba (superando el 0.69 de RFDiffusion), diseñó 384 péptidos para 5 objetivos de fármacos (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) con un 8% logrando KD < 100 nM y 26 péptidos alcanzando KD en el nivel de 10⁻⁹ M (sustancialmente más alto que la selección aleatoria de bibliotecas), generó péptidos que imitan uniones diseñadas por IA para CD38 y TROP2 con una tasa de éxito del 14% (16% para CD38, 8% para TROP2), y demostró una efectiva orientación tumoral in vivo en modelos de ratón con péptidos seleccionados mostrando una captación 8.85 veces mayor en tumores positivos para PD-L1 y 16.18 veces mayor en tumores positivos para TROP2, logrando tasas de éxito 20,000-90,000 veces más altas que la selección aleatoria experimental de bibliotecas. Autores: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu & @musicsuperman Enlace: