Voiko tekoäly suunnitella terapeuttisia peptidejä jäljittelemällä sitä, miten luonnolliset proteiinit sitoutuvat sairauden kohteisiin@Tsinghua_Uni @natBME "Peptidisuunnittelu sitoutumisrajapinnan matkimisen kautta PepMimicin kanssa" • Tutkijat kehittivät PepMimicin, tekoälyalgoritmin, joka yhdistää koko atomin autokooderin, piilevän diffuusiomallin ja rajapintakooderin suunnitellakseen peptidejä (4-25 aminohappoa), jotka jäljittelevät sitoutumisrajapintoja kohdeproteiinien ja tunnettujen sideaineiden, kuten vasta-aineiden tai reseptorien, välillä, mikä puuttuu nykyisen peptidisuunnittelun rajoituksiin, jotka vaativat manuaalista asiantuntemusta ja kamppailevat epäjatkuvien sitoutumispintojen kanssa. • Yli 80 peptiditerapiaa on hyväksytty sairauksiin, kuten diabetekseen ja syöpään, ja ne tarjoavat etuja, kuten korkean spesifisyyden, pienemmän toksisuuden ja mahdollisen suun kautta annettavan annoksen verrattuna pieniin molekyyleihin ja biologisiin lääkkeisiin, mutta proteiini-proteiini-vuorovaikutusten peptidijäljitelmien suunnittelu vaatii perinteisesti laajaa asiantuntemusta eikä pysty käsittelemään tehokkaasti epäjatkuvia sitoutumisrajapintoja, kun taas nykyiset tekoälymallit keskittyvät runkoverkko-sitten-sekvenssi-lähestymistapoihin sen sijaan, että ne kaappaisivat ratkaisevan sivuketjun geometria tarkkoja aminohappovuorovaikutuksia varten. • PepMimic koulutettiin 4 157 proteiini-peptidikompleksilla ja 70 645 peptidin kaltaisella fragmentilla Protein Data Bankista käyttämällä autoenkooderia kaikkien atomien geometrioiden kartoittamiseen piilevään avaruuteen, diffuusiomallia 100 kohinanpoistovaiheelle ja kontrastiivista oppimista rajapintakooderin kouluttamiseksi, joka ohjaa sukupolvia minimoimalla suunniteltujen ja referenssirajapintojen väliset etäisyydet piilevässä avaruudessa, ehdokkaat luokiteltiin Rosetta-rajapintaenergian avulla, FoldX-energia, rajapinnan osumamittarit ja AlphaFold Multimer pLDDT -pisteet ennen parhaiden peptidien valitsemista (384 kohteille, joissa on tunnettuja sideaineita, 94-290 tekoälyn luomille sideaineille) pintaplasmoniresonanssikuvauskokeisiin. • PepMimic saavutti keskimääräisen AUROC-arvon 0,71 31 tehtävässä 93 testikompleksilla (parempi kuin RFDiffusionin 0,69), suunnitteli 384 peptidiä 5 lääkekohteelle (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4), joista 8 % saavutti KD < 100 nM:n ja 26 peptidiä, jotka saavuttivat KD:n 10⁻⁹ M-tasolla (huomattavasti korkeampi kuin satunnainen kirjastoseulonta), tuotti peptidejä, jotka jäljittelivät tekoälyn suunnittelemia sideaineita CD38:lle ja TROP2:lle 14 %:n onnistumisprosentilla (16 % CD38:lle, 8 % TROP2:lle) ja osoitti tehokkaan in vivo -kasvaimen kohdistamisen hiirimalleissa, joissa valitut peptidit osoittivat 8,85 kertaa suurempaa imeytymistä PD-L1-positiivisissa kasvaimissa ja 16,18 kertaa suurempaa sisäänottoa TROP2-positiivisissa kasvaimissa, jolloin onnistumisprosentit olivat 20 000-90 000 kertaa korkeammat kuin kokeellinen satunnaiskirjastoseulonta. Tekijät: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu & @musicsuperman Linkki: