Kan kunstmatige intelligentie therapeutische peptiden ontwerpen door na te bootsen hoe natuurlijke eiwitten binden aan ziekte-doelen?@Tsinghua_Uni @natBME "Peptide-ontwerp door nabootsing van bindingsinterfaces met PepMimic" • Onderzoekers hebben PepMimic ontwikkeld, een AI-algoritme dat een all-atom autoencoder, latent diffusie model en interface encoder combineert om peptiden (4-25 aminozuren) te ontwerpen die bindingsinterfaces nabootsen tussen doel-eiwitten en bekende binders zoals antilichamen of receptoren, waarmee beperkingen in het huidige peptide-ontwerp worden aangepakt dat handmatige expertise vereist en moeite heeft met discontinuïteitsbindingsoppervlakken. • Meer dan 80 peptide-therapeutica zijn goedgekeurd voor ziekten zoals diabetes en kanker, met voordelen zoals hoge specificiteit, lagere toxiciteit en potentiële orale toediening in vergelijking met kleine moleculen en biologics, maar het ontwerpen van peptide-nabootsingen van eiwit-eiwit interacties vereist traditioneel uitgebreide expertise en kan discontinuïteitsbindingsinterfaces niet effectief aan, terwijl bestaande AI-modellen zich richten op backbone-then-sequence benaderingen in plaats van cruciale side-chain geometrie vast te leggen voor nauwkeurige aminozuurinteracties. • PepMimic is getraind op 4.157 eiwit-peptide complexen en 70.645 peptide-achtige fragmenten uit de Protein Data Bank, met behulp van een autoencoder om all-atom geometrieën naar latente ruimte te mappen, een diffusie model voor 100 denoising stappen, en contrastieve leren om een interface encoder te trainen die generatie begeleidt door afstanden tussen ontworpen en referentie-interfaces in latente ruimte te minimaliseren, met kandidaten gerangschikt op basis van Rosetta interface-energie, FoldX-energie, interface hit-metrics en AlphaFold Multimer pLDDT-scores voordat de beste peptiden (384 voor doelen met bekende binders, 94-290 voor AI-gegenereerde binders) worden geselecteerd voor oppervlakte plasmon resonantie beeldvormingsexperimenten. • PepMimic behaalde een gemiddelde AUROC van 0,71 over 31 taken op 93 testcomplexen (beter dan RFDiffusion's 0,69), ontwierp 384 peptiden voor 5 geneesmiddeldoelen (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) met 8% die KD < 100 nM bereikten en 26 peptiden die KD op 10⁻⁹ M-niveau bereikten (substantieel hoger dan willekeurige bibliotheek screening), genereerde peptiden die AI-ontworpen binders voor CD38 en TROP2 nabootsten met een succespercentage van 14% (16% voor CD38, 8% voor TROP2), en toonde effectieve in vivo tumor targeting in muismodellen met geselecteerde peptiden die 8,85-voudig hogere opname in PD-L1-positieve tumoren en 16,18-voudig hogere opname in TROP2-positieve tumoren vertoonden, met succespercentages 20.000-90.000 keer hoger dan experimentele willekeurige bibliotheek screening. Auteurs: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu & @musicsuperman Link: