Kan artificiell intelligens designa terapeutiska peptider genom att efterlikna hur naturliga proteiner binder till sjukdomsmål?@Tsinghua_Uni @natBME "Peptiddesign genom imitation av bindningsgränssnitt med PepMimic" • Forskare utvecklade PepMimic, en AI-algoritm som kombinerar en autokodare med alla atomer, en latent diffusionsmodell och en gränssnittskodare för att designa peptider (4-25 aminosyror) som efterliknar bindningsgränssnitt mellan målproteiner och kända bindemedel som antikroppar eller receptorer, vilket tar itu med begränsningar i nuvarande peptiddesign som kräver manuell expertis och kämpar med diskontinuerliga bindningsytor. • Över 80 peptidterapier är godkända för sjukdomar inklusive diabetes och cancer, och erbjuder fördelar som hög specificitet, lägre toxicitet och potentiell oral administrering jämfört med små molekyler och biologiska läkemedel, men att designa peptidimitationer av protein-proteininteraktioner kräver traditionellt omfattande expertis och kan inte effektivt hantera diskontinuerliga bindningsgränssnitt, medan befintliga AI-modeller fokuserar på ryggrads-sedan-sekvens-metoder snarare än att fånga avgörande sidokedja Geometri för exakta aminosyrainteraktioner. PepMimic tränades på 4 157 protein-peptidkomplex och 70 645 peptidliknande fragment från Protein Data Bank, med hjälp av en autokodare för att kartlägga alla atomgeometrier till latent rymd, en diffusionsmodell för 100 denoisingsteg, och kontrastiv inlärning för att träna en gränssnittskodare som vägleder generering genom att minimera avstånd mellan designade och referensgränssnitt i latent rymd, med kandidater rankade med hjälp av Rosetta-gränssnittsenergi, FoldX-energi, mätvärden för gränsyteträffar och AlphaFold Multimer pLDDT poäng innan du väljer topppeptider (384 för mål med kända bindare, 94-290 för AI-genererade bindare) för ytplasmonresonanstomografiexperiment. • PepMimic uppnådde en genomsnittlig AUROC på 0,71 över 31 uppgifter på 93 testkomplex (vilket överträffade RFDiffusions 0,69), designade 384 peptider för 5 läkemedelsmål (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) där 8 % uppnådde KD < 100 nM och 26 peptider nådde KD vid 10⁻⁹ M-nivå (betydligt högre än slumpmässig biblioteksscreening), genererade peptider som efterliknar AI-designade bindemedel för CD38 och TROP2 med 14 % framgångsfrekvens (16 % för CD38, 8 % för TROP2), och visade sig vara effektiv in vivo riktad mot tumörer i musmodeller med utvalda peptider som visade 8,85 gånger större upptag i PD-L1-positiva tumörer och 16,18 gånger större upptag i TROP2-positiva tumörer, vilket uppnådde framgångsfrekvenser som var 20 000-90 000 gånger högre än experimentell slumpmässig biblioteksscreening. Författare: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu och @musicsuperman Länk: