Может ли искусственный интеллект разрабатывать терапевтические пептиды, имитируя то, как натуральные белки связываются с мишенями заболеваний?@Tsinghua_Uni @natBME "Проектирование пептидов через имитацию интерфейсов связывания с PepMimic" • Исследователи разработали PepMimic, алгоритм ИИ, который сочетает автоэнкодер с полными атомами, модель латентной диффузии и кодировщик интерфейса для проектирования пептидов (4-25 аминокислот), которые имитируют интерфейсы связывания между целевыми белками и известными связывающими молекулами, такими как антитела или рецепторы, решая ограничения текущего проектирования пептидов, которое требует ручной экспертизы и сталкивается с трудностями при работе с дискретными поверхностями связывания. • Более 80 терапевтических пептидов одобрены для лечения заболеваний, включая диабет и рак, предлагая такие преимущества, как высокая специфичность, низкая токсичность и потенциальное пероральное применение по сравнению с малыми молекулами и биологическими препаратами, однако проектирование пептидных мимиков белково-белковых взаимодействий традиционно требует обширной экспертизы и не может эффективно справляться с дискретными интерфейсами связывания, в то время как существующие модели ИИ сосредоточены на подходах "сначала каркас, затем последовательность", а не на захвате важной геометрии боковых цепей для точных взаимодействий аминокислот. • PepMimic был обучен на 4,157 комплексах белок-пептид и 70,645 фрагментах, похожих на пептиды, из Protein Data Bank, используя автоэнкодер для отображения геометрий с полными атомами в латентное пространство, модель диффузии для 100 шагов денойзинга и контрастное обучение для обучения кодировщика интерфейса, который направляет генерацию, минимизируя расстояния между спроектированными и эталонными интерфейсами в латентном пространстве, при этом кандидаты ранжируются с использованием энергии интерфейса Rosetta, энергии FoldX, метрик попадания интерфейса и оценок pLDDT AlphaFold Multimer перед выбором лучших пептидов (384 для мишеней с известными связывающими молекулами, 94-290 для сгенерированных ИИ связывающих молекул) для экспериментов по визуализации поверхностного плазмонного резонанса. • PepMimic достиг среднего AUROC 0.71 по 31 задаче на 93 тестовых комплексах (превосходя RFDiffusion с 0.69), спроектировал 384 пептида для 5 лекарственных мишеней (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4), из которых 8% достигли KD < 100 нМ и 26 пептидов достигли уровня KD 10⁻⁹ М (значительно выше, чем при случайном скрининге библиотеки), сгенерировал пептиды, имитирующие связывающие молекулы, спроектированные ИИ для CD38 и TROP2 с 14% уровнем успеха (16% для CD38, 8% для TROP2) и продемонстрировал эффективное in vivo таргетирование опухолей в мышиных моделях, при этом выбранные пептиды показали 8.85-кратное увеличение поглощения в опухолях, положительных по PD-L1, и 16.18-кратное увеличение поглощения в опухолях, положительных по TROP2, достигая уровней успеха в 20,000-90,000 раз выше, чем при экспериментальном случайном скрининге библиотеки. Авторы: Сянчжэ Конг и др. Цзихуа Ван, Ян Лю и @musicsuperman Ссылка: