Liệu trí tuệ nhân tạo có thể thiết kế các peptide điều trị bằng cách bắt chước cách mà các protein tự nhiên liên kết với các mục tiêu bệnh tật không?@Tsinghua_Uni @natBME "Thiết kế peptide thông qua việc bắt chước giao diện liên kết với PepMimic" • Các nhà nghiên cứu đã phát triển PepMimic, một thuật toán AI kết hợp giữa autoencoder toàn nguyên tử, mô hình khuếch tán tiềm ẩn và bộ mã hóa giao diện để thiết kế các peptide (4-25 axit amin) bắt chước các giao diện liên kết giữa các protein mục tiêu và các chất liên kết đã biết như kháng thể hoặc thụ thể, giải quyết những hạn chế trong thiết kế peptide hiện tại mà yêu cầu chuyên môn thủ công và gặp khó khăn với các bề mặt liên kết không liên tục. • Hơn 80 peptide điều trị đã được phê duyệt cho các bệnh như tiểu đường và ung thư, mang lại những lợi thế như độ đặc hiệu cao, độc tính thấp và khả năng sử dụng đường uống so với các phân tử nhỏ và sinh học, tuy nhiên việc thiết kế các peptide bắt chước các tương tác protein-protein truyền thống yêu cầu chuyên môn rộng rãi và không thể xử lý hiệu quả các giao diện liên kết không liên tục, trong khi các mô hình AI hiện có tập trung vào các phương pháp xương sống rồi đến chuỗi thay vì nắm bắt hình học chuỗi bên quan trọng cho các tương tác axit amin chính xác. • PepMimic đã được đào tạo trên 4,157 phức hợp protein-peptide và 70,645 mảnh peptide-like từ Ngân hàng Dữ liệu Protein, sử dụng một autoencoder để ánh xạ các hình học toàn nguyên tử vào không gian tiềm ẩn, một mô hình khuếch tán cho 100 bước khử nhiễu, và học đối kháng để đào tạo một bộ mã hóa giao diện hướng dẫn việc tạo ra bằng cách giảm thiểu khoảng cách giữa các giao diện thiết kế và tham chiếu trong không gian tiềm ẩn, với các ứng viên được xếp hạng bằng năng lượng giao diện Rosetta, năng lượng FoldX, các chỉ số hit giao diện, và điểm số pLDDT của AlphaFold Multimer trước khi chọn các peptide hàng đầu (384 cho các mục tiêu có chất liên kết đã biết, 94-290 cho các chất liên kết do AI tạo ra) cho các thí nghiệm hình ảnh cộng hưởng plasmon bề mặt. • PepMimic đạt được AUROC trung bình là 0.71 trên 31 nhiệm vụ trên 93 phức hợp thử nghiệm (vượt trội hơn RFDiffusion với 0.69), thiết kế 384 peptide cho 5 mục tiêu thuốc (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) với 8% đạt KD < 100 nM và 26 peptide đạt KD ở mức 10⁻⁹ M (cao hơn đáng kể so với sàng lọc thư viện ngẫu nhiên), tạo ra các peptide bắt chước các chất liên kết do AI thiết kế cho CD38 và TROP2 với tỷ lệ thành công 14% (16% cho CD38, 8% cho TROP2), và chứng minh hiệu quả trong việc nhắm mục tiêu khối u in vivo trong các mô hình chuột với các peptide được chọn cho thấy sự hấp thụ cao hơn 8.85 lần trong các khối u dương tính với PD-L1 và 16.18 lần trong các khối u dương tính với TROP2, đạt được tỷ lệ thành công cao hơn 20,000-90,000 lần so với sàng lọc thư viện ngẫu nhiên thực nghiệm. Tác giả: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu & @musicsuperman Liên kết: