Kann künstliche Intelligenz therapeutische Peptide entwerfen, indem sie imitiert, wie natürliche Proteine an Krankheitsziele binden?@Tsinghua_Uni @natBME "Peptidentwurf durch Nachahmung von Bindungsoberflächen mit PepMimic" • Forscher entwickelten PepMimic, einen KI-Algorithmus, der einen All-Atom-Autoencoder, ein latentes Diffusionsmodell und einen Schnittstellen-Encoder kombiniert, um Peptide (4-25 Aminosäuren) zu entwerfen, die Bindungsoberflächen zwischen Zielproteinen und bekannten Bindern wie Antikörpern oder Rezeptoren nachahmen, um die Einschränkungen im aktuellen Peptidentwurf zu adressieren, der manuelle Expertise erfordert und Schwierigkeiten mit diskontinuierlichen Bindungsoberflächen hat. • Über 80 peptide therapeutics sind für Krankheiten wie Diabetes und Krebs zugelassen, bieten Vorteile wie hohe Spezifität, geringere Toxizität und potenzielle orale Verabreichung im Vergleich zu kleinen Molekülen und Biologika, doch der Entwurf von Peptidmimetika für Protein-Protein-Interaktionen erfordert traditionell umfangreiche Expertise und kann diskontinuierliche Bindungsoberflächen nicht effektiv handhaben, während bestehende KI-Modelle sich auf Backbone-then-Sequence-Ansätze konzentrieren, anstatt die entscheidende Seitenkettengeometrie für genaue Aminosäureinteraktionen zu erfassen. • PepMimic wurde auf 4.157 Protein-Peptid-Komplexen und 70.645 peptidähnlichen Fragmenten aus der Protein-Datenbank trainiert, wobei ein Autoencoder verwendet wurde, um All-Atom-Geometrien in latente Räume zu überführen, ein Diffusionsmodell für 100 Entrauschungsschritte und kontrastives Lernen, um einen Schnittstellen-Encoder zu trainieren, der die Generierung leitet, indem er die Abstände zwischen entworfenen und Referenzschnittstellen im latenten Raum minimiert, wobei die Kandidaten mit Rosetta-Schnittstellenenergie, FoldX-Energie, Schnittstellen-Hit-Metriken und AlphaFold-Multimer-pLDDT-Werten bewertet wurden, bevor die besten Peptide (384 für Ziele mit bekannten Bindern, 94-290 für KI-generierte Binder) für Oberflächenplasmonenresonanz-Imaging-Experimente ausgewählt wurden. • PepMimic erreichte einen durchschnittlichen AUROC von 0,71 über 31 Aufgaben bei 93 Testkomplexen (übertraf RFDiffusion mit 0,69), entwarf 384 Peptide für 5 Arzneimittelziele (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4), wobei 8% KD < 100 nM erreichten und 26 Peptide KD auf dem Niveau von 10⁻⁹ M erreichten (deutlich höher als bei der zufälligen Bibliotheks-Screening), generierte Peptide, die AI-gestaltete Binder für CD38 und TROP2 nachahmten, mit einer Erfolgsquote von 14% (16% für CD38, 8% für TROP2), und zeigte eine effektive in vivo Tumoransprache in Mausmodellen, wobei ausgewählte Peptide eine 8,85-fache höhere Aufnahme in PD-L1-positiven Tumoren und eine 16,18-fache höhere Aufnahme in TROP2-positiven Tumoren zeigten, mit Erfolgsquoten, die 20.000-90.000 Mal höher waren als bei experimentellen zufälligen Bibliotheks-Screenings. Autoren: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu & @musicsuperman Link: