Tristan (@SharkStats) va en el blanco. Aprobar un fármaco de terapia génica de 3 millones de dólares por población que requiere perforar el cráneo y una inyección cerebral debería basarse en... Revisa notas... una puntuación de propensión coincidía con el brazo de control histórico. (Si no puedes apreciar la locura de esta frase, deberías no comentar ni una vez sobre ciencia ni evidencia) Eso es exactamente en lo que la comunidad biotecnológica/inversora, que se preocupa tanto por los pacientes con enfermedad de Huntington, basaría su aprobación. Y luego vienen los datos sustitutos. Se necesitan unos minutos de lectura para entender lo increíblemente endeble que es eso en el caso de la enfermedad de Huntington. El producto Roche/Genentech tominersen que no conoces y que falló también fue muy prometedor porque redujo un biomarcador sustituto clave: los niveles de huntingtina mutante (mHTT) en el LCR. Pero cuando se realizó el ensayo de Fase III GENERACIÓN HD1, reducir la mHTT no se tradujo en beneficio clínico. El fallo fue especialmente alarmante precisamente porque el tominersen redujo los niveles de huntingtina mutante — el sustituto funcionó — pero los pacientes no se beneficiaron clínicamente. De hecho, los pacientes que recibieron el fármaco con más frecuencia tuvieron peores resultados que el placebo. De los datos de GENERATION HD1: El grupo de cada 8 semanas (mayor exposición) mostró: las puntuaciones de cUHDRS son significativamente peores que el placebo (–0,54 puntos, p=0,001) — esto es un compuesto de cognición, función motora y capacidad funcional, tendencias hacia peores puntuaciones de Capacidad Funcional Total (TFC) y un aumento de la NFL en la semana 21 — lo que sugiere que se estaba produciendo daño neuroaxonal activo. Así que ahora, como no podemos usar mHTT como sustituto —tenemos otro sustituto no validado— NfL (cadena ligera de neurofilamentos) es un marcador de daño neuroaxonal/neurodegeneración. Se valida como marcador de lesión, es decir, aumenta cuando las neuronas están dañadas, se correlaciona con la gravedad y la progresión de la enfermedad en múltiples enfermedades neurodegenerativas (HD, ESCLEROSIS MÚLTIPLE, ELA, Alzheimer), y sigue con hitos conocidos de la enfermedad Pero el mismo problema con la mHTT: se valida contra la actividad de la enfermedad, no contra la respuesta al tratamiento que conduce a resultados clínicos. Así que sabemos que NfL alto = más neurodegeneración, sabemos que la NfL disminuye con algunos tratamientos, pero no tenemos ninguna prueba sólida de que la reducción de NfL inducida por fármacos → beneficio clínico. Así que, por supuesto, deberíamos entusiasmarnos con los cambios en la nFL y gritar como un muerto cuando alguien pide hacer un ECA para asegurarnos de que no estamos haciendo daño a la gente y que estamos pagando por algo que realmente tiene beneficios.