Tristan (@SharkStats) ist auf Kurs. Die Genehmigung eines $3 Millionen teuren Gentherapie-Medikaments, das das Bohren in den Schädel und eine Gehirninjektion erfordert, sollte basieren auf... Notizen überprüfen... einer propensity score matched historischen Kontrollgruppe. (Wenn Sie den Wahnsinn dieses Satzes nicht schätzen können, sollten Sie null Mal über Wissenschaft und Evidenz kommentieren) Genau darauf würde die Biotech-/Investoren-Community, die sich so sehr um Patienten mit Huntington-Krankheit kümmert, die Genehmigung stützen. Und dann kommen die Surrogatdaten. Es dauert ein paar Minuten zu lesen, um zu verstehen, wie unglaublich flimsy das im Fall der Huntington-Krankheit ist. Das Roche/Genentech-Produkt tominersen, von dem Sie noch nie gehört haben und das gescheitert ist, war ebenfalls sehr vielversprechend, weil es einen wichtigen Surrogat-Biomarker verringerte: die mutierte Huntingtin (mHTT) Konzentration im Liquor. Aber als die Phase-III-Studie GENERATION HD1 durchgeführt wurde, führte die Senkung von mHTT nicht zu klinischem Nutzen. Das Scheitern war besonders alarmierend, weil tominersen tatsächlich die mutierten Huntingtin-Werte senkte – der Surrogat hat funktioniert – aber die Patienten hatten keinen klinischen Nutzen. Tatsächlich schnitten Patienten, die das Medikament häufiger erhielten, schlechter ab als das Placebo. Aus den GENERATION HD1-Daten: Die Gruppe, die alle 8 Wochen behandelt wurde (höhere Exposition), zeigte: cUHDRS-Werte, die signifikant schlechter waren als das Placebo (–0,54 Punkte, p=0,001) – dies ist eine Zusammenstellung von Kognition, motorischen Funktionen und funktioneller Kapazität, Tendenzen zu schlechteren Gesamtfunktionalen Kapazitätswerten (TFC) und erhöhten CSF NfL-Werten in Woche 21 – was darauf hindeutet, dass aktiver neuroaxonaler Schaden auftrat. Da wir mHTT also nicht als Surrogat verwenden können – haben wir ein weiteres nicht validiertes Surrogat – NfL (neurofilament light chain) ist ein Marker für neuroaxonalen Schaden/Neurodegeneration. Es ist als Marker für Verletzungen validiert, was bedeutet, dass es steigt, wenn Neuronen beschädigt werden, korreliert mit der Schwere der Erkrankung und der Progressionsrate über mehrere neurodegenerative Erkrankungen (HD, MS, ALS, Alzheimer) hinweg und verfolgt bekannte Krankheitsmeilensteine. Aber dasselbe Problem wie bei mHTT: Es ist gegen die Krankheitsaktivität validiert, nicht gegen die Behandlungsreaktion, die zu klinischen Ergebnissen führt. Wir wissen also, dass hohes NfL = mehr Neurodegeneration, wir wissen, dass NfL bei einigen Behandlungen sinkt, aber wir haben null robuste Beweise dafür, dass eine medikamenteninduzierte NfL-Reduktion → klinischen Nutzen führt. Natürlich sollten wir uns also über nFL-Veränderungen freuen und blutige Morde schreien, wenn jemand tatsächlich darum bittet, eine RCT durchzuführen, um sicherzustellen, dass wir den Menschen nicht schaden und für etwas bezahlen, das tatsächlich Nutzen hat.