Tristan (@SharkStats) está en el objetivo. La aprobación de un fármaco de terapia génica de $3 millones por cada dosis que requiere perforar el cráneo y una inyección en el cerebro debería basarse en... revisa las notas... un brazo de control histórico emparejado por puntuación de propensión. (Si no puedes apreciar la locura de esta frase, deberías comentar cero veces sobre ciencia y evidencia) Eso es exactamente en lo que la comunidad biotecnológica/inversora que se preocupa tanto por los pacientes con enfermedad de Huntington basaría la aprobación. Y luego viene los datos sustitutos. Se necesitan unos minutos de lectura para entender cuán increíblemente endebles son en el caso de la enfermedad de Huntington. El producto de Roche/Genentech, tominersen, del que no has oído hablar y que fracasó, también era muy prometedor porque disminuyó un biomarcador sustituto clave: los niveles de huntingtina mutante (mHTT) en el LCR. Pero cuando se realizó el ensayo de Fase III GENERATION HD1, la reducción de mHTT no se tradujo en beneficios clínicos. El fracaso fue particularmente alarmante precisamente porque tominersen sí redujo los niveles de huntingtina mutante: el sustituto funcionó, pero los pacientes no se beneficiaron clínicamente. De hecho, los pacientes que recibieron el fármaco con más frecuencia en realidad lo hicieron peor que el placebo. De los datos de GENERATION HD1: El grupo de cada 8 semanas (mayor exposición) mostró: puntuaciones cUHDRS significativamente peores que el placebo (–0.54 puntos, p=0.001) — esto es un compuesto de cognición, función motora y capacidad funcional, tendencias hacia peores puntuaciones de Capacidad Funcional Total (TFC), y niveles elevados de NfL en LCR en la semana 21 — sugiriendo que estaba ocurriendo daño neuroaxonal activo. Así que ahora, dado que no podemos usar mHTT como un sustituto — tenemos otro sustituto no validado — NfL (cadena ligera de neurofilamento) es un marcador de daño neuroaxonal/neurodegeneración. Está validado como un marcador de lesión, lo que significa que aumenta cuando las neuronas están dañadas, se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y la tasa de progresión en múltiples enfermedades neurodegenerativas (HD, EM, ELA, Alzheimer), y sigue hitos de enfermedad conocidos. Pero el mismo problema con mHTT: está validado contra la actividad de la enfermedad, no contra la respuesta al tratamiento que conduce a resultados clínicos. Así que sabemos que un NfL alto = más neurodegeneración, sabemos que NfL disminuye con algunos tratamientos, pero no tenemos ninguna prueba robusta de que la reducción de NfL inducida por el fármaco → beneficio clínico. Así que, por supuesto, deberíamos emocionarnos por los cambios en nFL y gritar a los cuatro vientos cuando alguien pida hacer un RCT para asegurarnos de que no estamos perjudicando a las personas y estamos pagando por algo que realmente tiene beneficios.