Tristan (@SharkStats) är på rätt spår. Att godkänna ett genterapi-läkemedel värt 3 miljoner dollar per invånare som kräver borrning i skallen och en hjärninjektion borde baseras på... Kollar anteckningar... En propensity-poäng matchade den historiska kontrollarmen. (Om du inte kan förstå galenskapen i denna mening borde du kommentera vetenskap och bevis noll gånger) Det är precis det bioteknik- och investerarsamhället, som bryr sig så mycket om patienter med Huntingtons sjukdom, skulle basera sitt godkännande på. Och sedan kommer surrogatdata. Det tar några minuters läsning att förstå hur otroligt svagt det är i fallet med Huntingtons sjukdom. Roche/Genentech-produkten tominersen som du inte hört talas om men som misslyckades var också mycket lovande eftersom den sänkte en viktig surrogatbiomarkör: mutant huntingtin (mHTT)-nivåerna i CSF. Men när fas III GENERATION HD1-studien kördes översattes inte en sänkning av mHTT till klinisk nytta. Misslyckandet var särskilt oroande just för att tominersen sänkte mutant-huntingtinnivåerna — surrogatmamman fungerade — men patienterna gynnades inte kliniskt. Faktum är att patienter som fick läkemedlet oftare faktiskt presterade sämre än placebo. Från GENERATION HD1-datan: Gruppen var åttonde vecka (högre exponering) visade: cUHDRS ger signifikant sämre poäng än placebo (–0,54 poäng, p=0,001) — detta är en sammansättning av kognition, motorisk funktion och funktionell kapacitet, tendenser mot sämre Total Functional Capacity (TFC)-poäng och förhöjt CSF NfL vid vecka 21 — vilket tyder på aktiv neuroaxonal skada. Så nu när vi inte kan använda mHTT som surrogatmamma – har vi en annan ovaliderad surrogat – NfL (neurofilament light chain) är en markör för neuroaxonal skada/neurodegeneration. Det valideras som en markör för skada, vilket betyder att det ökar när neuroner skadas, korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad och progressionstakt över flera neurodegenerativa sjukdomar (HD, MS, ALS, Alzheimers) och följer kända sjukdomsmilstolpar Men samma problem med mHTT: det valideras mot sjukdomsaktivitet, inte mot behandlingsrespons som leder till kliniska resultat. Så vi vet att högt NfL = mer neurodegeneration, vi vet att NfL minskar med vissa behandlingar, men vi har noll robust bevis för att läkemedelsinducerad NfL-reduktion → klinisk nytta. Så självklart borde vi bli entusiastiska över förändringar i nFL och skrika som ett blod när någon ber om att faktiskt göra en RCT för att försäkra oss om att vi inte skadar folk och betalar för något som faktiskt ger nytta.