Tristan (@SharkStats) are dreptate. Aprobarea unui medicament de terapie genică de 3 milioane de dolari care necesită găuri în craniu și o injecție în creier ar trebui să se bazeze pe... verifică notițele... Un scor de propensitate corespundea cu brațul de control istoric. (Dacă nu poți aprecia nebunia acestei propoziții, ar trebui să nu comentezi de zero ori despre știință și dovezi) Exact pe asta ar baza comunitatea de biotehnologie/investitori, care ține atât de mult la pacienții cu boala Huntington, să își bazeze aprobarea. Și apoi vin datele surogat. Este nevoie de câteva minute de lectură pentru a înțelege cât de incredibil de fragil este acest lucru în cazul bolii Huntington. Produsul Roche/Genentech tominersen despre care nu ai auzit și care a eșuat a fost de asemenea foarte promițător pentru că a scăzut un biomarker surogat-cheie: nivelurile de huntingtin mutant (mHTT) în LCR. Dar când a fost derulat studiul de fază III GENERATION HD1, reducerea mHTT nu s-a tradus în beneficii clinice. Eșecul a fost deosebit de alarmant tocmai pentru că tominersen a redus nivelurile de huntingin la mutanți — surogatul a funcționat — dar pacienții nu au beneficiat clinic. De fapt, pacienții care primeau medicamentul mai frecvent aveau rezultate mai slabe decât placebo. Din datele GENERATION HD1: Grupul la fiecare 8 săptămâni (expunere mai mare) a arătat: scorurile cUHDRS sunt semnificativ mai slabe decât placebo (–0,54 puncte, p=0,001) — aceasta este o combinație între cogniție, funcție motorie și capacitate funcțională, tendințe către scoruri mai slabe la Capacitatea Funcțională Totală (TFC) și creșterea NFL a LCR la săptămâna 21 — sugerând că avea loc o leziune neuroaxonală activă. Așa că acum, deoarece nu putem folosi mHTT ca surogat – avem un alt surogat nevalidat – NfL (lanțul ușor al neurofilamentelor) este un marker al leziunii/neurodegenerării neuroaxonale. Este validat ca un marker al leziunii, ceea ce înseamnă că crește atunci când neuronii sunt afectați, corelează cu severitatea bolii și rata de progresie a mai multor boli neurodegenerative (HD, MS, ALS, Alzheimer) și se potrivește cu reperele cunoscute ale bolii Dar aceeași problemă cu mHTT: este validat împotriva activității bolii, nu împotriva răspunsului la tratament care duce la rezultate clinice. Știm că NfL ridicat = mai multă neurodegenerare, știm că NfL scade odată cu unele tratamente, dar nu avem nicio dovadă solidă că reducerea NfL indusă de medicamente → beneficiul clinic. Așa că, desigur, ar trebui să ne entuziasmăm de schimbările din nFL și să țipăm cu nerăbdare când cineva ne cere să facem un RCT ca să ne asigurăm că nu rănim oameni și că plătim pentru ceva care chiar are beneficii.