Tristan (@SharkStats) está no alvo. A aprovação de um medicamento de terapia genética de $3 milhões por dose que requer perfuração do crânio e uma injeção no cérebro deve ser baseada em... verifica as notas... um braço de controle histórico emparelhado por escore de propensão. (Se você não consegue apreciar a insanidade desta frase, deveria comentar zero vezes sobre ciência e evidência) É exatamente isso que a comunidade de biotecnologia/investidores que se preocupa tanto com os pacientes com a doença de Huntington basearia a aprovação. E então vem os dados substitutos. Leva alguns minutos de leitura para entender quão incrivelmente frágeis são esses dados no caso da doença de Huntington. O produto da Roche/Genentech, tominersen, que você não ouviu falar e que falhou, também era muito promissor porque diminuía um biomarcador substituto chave: níveis de huntingtina mutante (mHTT) no LCR. Mas quando o ensaio Fase III GENERATION HD1 foi realizado, a redução de mHTT não se traduziu em benefício clínico. A falha foi particularmente alarmante precisamente porque tominersen realmente reduziu os níveis de huntingtina mutante — o substituto funcionou — mas os pacientes não se beneficiaram clinicamente. Na verdade, os pacientes que receberam o medicamento com mais frequência tiveram um desempenho pior do que o placebo. A partir dos dados do GENERATION HD1: O grupo a cada 8 semanas (maior exposição) mostrou: escores cUHDRS significativamente piores do que o placebo (–0.54 pontos, p=0.001) — este é um composto de cognição, função motora e capacidade funcional, tendências para piores escores de Capacidade Funcional Total (TFC), e NfL elevado no LCR na semana 21 — sugerindo que danos neuroaxonais ativos estavam ocorrendo. Então agora, como não podemos usar mHTT como um substituto -- temos outro substituto não validado -- NfL (cadeia leve de neurofilamento) é um marcador de dano neuroaxonal/neurodegeneração. Está validado como um marcador de lesão, o que significa que aumenta quando os neurônios são danificados, correlaciona-se com a gravidade da doença e a taxa de progressão em várias doenças neurodegenerativas (HD, EM, ELA, Alzheimer), e acompanha marcos conhecidos da doença. Mas o mesmo problema com mHTT: está validado contra a atividade da doença, não contra a resposta ao tratamento que leva a resultados clínicos. Portanto, sabemos que alto NfL = mais neurodegeneração, sabemos que NfL cai com alguns tratamentos, mas não temos nenhuma prova robusta de que a redução induzida por medicamentos de NfL → benefício clínico. Então, claro que devemos nos empolgar com as mudanças de nFL e gritar em desespero quando alguém pede para realmente fazer um RCT para garantir que não estamos prejudicando as pessoas e pagando por algo que realmente tem benefício.