Tristan (@SharkStats) è sulla buona strada. L'approvazione di un farmaco per la terapia genica da 3 milioni di dollari a dose, che richiede di praticare un foro nel cranio e un'iniezione nel cervello, dovrebbe basarsi su... controlla le note... un braccio di controllo storico abbinato per punteggio di propensione. (Se non riesci ad apprezzare l'insensatezza di questa frase, dovresti commentare zero volte sulla scienza e sull'evidenza) Questo è esattamente su cosa si baserebbe l'approvazione della comunità biotech/investitori che si preoccupa così tanto dei pazienti affetti da malattia di Huntington. E poi arriva il dato surrogato. Ci vogliono pochi minuti di lettura per capire quanto sia incredibilmente fragile nel caso della malattia di Huntington. Il prodotto Roche/Genentech tominersen di cui non hai sentito parlare e che ha fallito era anche molto promettente perché riduceva un biomarcatore surrogato chiave: i livelli di huntingtina mutante (mHTT) nel liquido cerebrospinale (CSF). Ma quando è stato condotto il trial di Fase III GENERATION HD1, la riduzione di mHTT non si è tradotta in un beneficio clinico. Il fallimento è stato particolarmente allarmante proprio perché tominersen ha ridotto i livelli di huntingtina mutante — il surrogato ha funzionato — ma i pazienti non hanno beneficiato clinicamente. Infatti, i pazienti che ricevevano il farmaco più frequentemente hanno fatto peggio rispetto al placebo. Dai dati di GENERATION HD1: Il gruppo ogni 8 settimane (esposizione maggiore) ha mostrato: punteggi cUHDRS significativamente peggiori rispetto al placebo (–0.54 punti, p=0.001) — questo è un composito di cognizione, funzione motoria e capacità funzionale, tendenze verso punteggi di Capacità Funzionale Totale (TFC) peggiori, e NfL elevato nel CSF alla settimana 21 — suggerendo che si stava verificando un danno neuroassonale attivo. Quindi ora, poiché non possiamo usare mHTT come surrogato -- abbiamo un altro surrogato non convalidato -- NfL (catena leggera della neurofilamento) è un marcatore di danno neuroassonale/neurodegenerazione. È convalidato come marcatore di lesione, il che significa che aumenta quando i neuroni sono danneggiati, si correla con la gravità della malattia e il tasso di progressione attraverso molte malattie neurodegenerative (HD, SM, SLA, Alzheimer) e segue le tappe della malattia note. Ma lo stesso problema con mHTT: è convalidato rispetto all'attività della malattia, non rispetto alla risposta al trattamento che porta a risultati clinici. Quindi sappiamo che un alto NfL = più neurodegenerazione, sappiamo che NfL diminuisce con alcuni trattamenti, ma non abbiamo prove robuste che la riduzione indotta dal farmaco di NfL → beneficio clinico. Quindi, ovviamente, dovremmo entusiasmarci per i cambiamenti di nFL e urlare a gran voce quando qualcuno chiede di fare effettivamente un RCT per assicurarci di non far male alle persone e di pagare per qualcosa che abbia effettivamente un beneficio.