Tristan (@SharkStats) está no alvo. Aprovar um medicamento de terapia gênica de 3 milhões de dólares que exige furar o crânio e uma injeção cerebral deveria ser baseado em... confere anotações... Uma pontuação de propensão correspondia ao braço de controle histórico. (Se você não consegue entender a insanidade desta frase, não deve comentar nenhuma vez sobre ciência e evidências) É exatamente nisso que a comunidade de biotecnologia/investidores, que se importa tanto com pacientes com doença de Huntington, basearia a aprovação. E então vêm os dados substitutos. Leva alguns minutos de leitura para entender o quão frágil isso é no caso da doença de Huntington. O produto Roche/Genentech tominersen que você não conhece e que falhou também foi muito promissor porque diminuiu um biomarcador substituto-chave: os níveis de huntingtina mutante (mHTT) no LCR. Mas quando o ensaio da Fase III GERAÇÃO HD1 foi realizado, reduzir a mHTT não se traduziu em benefício clínico. A falha foi particularmente alarmante justamente porque o tominersen reduziu os níveis de huntingin mutante — o substituto funcionou — mas os pacientes não tiveram benefícios clínicos. Na verdade, pacientes que recebiam o medicamento com mais frequência tinham um desempenho pior que placebo. Dos dados da GENERATION HD1: O grupo de 8 semanas (maior exposição) mostrou: O cUHDRS tem escores significativamente piores que placebo (–0,54 pontos, p=0,001) — isso é um composto de cognição, função motora e capacidade funcional, tendência para piores escores de Capacidade Funcional Total (TFC) e elevação da NFL do LCR na semana 21 — sugerindo que estava ocorrendo dano neuroaxonal ativo. Então, agora, como não podemos usar mHTT como substituta — temos outra substituta não validada — A cadeia leve de neurofilamento (NFL) é um marcador de dano neuroaxonal/neurodegeneração. É validado como marcador de lesão, ou seja, aumenta quando os neurônios são danificados, correlaciona-se com a gravidade e a taxa de progressão da doença em múltiplas doenças neurodegenerativas (HD, ESCLEROSE MÚLTIPLA, ELA, Alzheimer), e acompanha marcos conhecidos da doença Mas o mesmo problema com o mHTT: ele é validado contra a atividade da doença, não contra a resposta ao tratamento que leva a resultados clínicos. Sabemos que alta NfL = mais neurodegeneração, sabemos que a NfL diminui com alguns tratamentos, mas não temos nenhuma prova robusta de que a redução da NfL induzida por medicamentos → benefício clínico. Então, é claro que devemos nos empolgar com as mudanças na nFL e gritar como se fosse quando alguém pede para realmente fazer um ECR para garantir que não estamos machucando as pessoas e estamos pagando por algo que realmente tem benefício.