Yapay zeka, doğal proteinlerin hastalık hedeflerine nasıl bağlandığını taklit ederek terapötik peptitler tasarlayabilir mi?@Tsinghua_Uni @natBME "PepMimic ile bağlanma arayüzü taklidi yoluyla peptit tasarımı" • Araştırmacılar, hedef proteinler ile antikorlar veya reseptörler gibi bilinen bağlayıcılar arasındaki bağlanma arayüzlerini taklit eden peptitler (4-25 amino asit) tasarlamak için tüm atomlu otomatik kodlayıcıyı, gizli difüzyon modelini ve arayüz kodlayıcıyı birleştiren bir yapay zeka algoritması olan PepMimic'i geliştirdi ve mevcut peptit tasarımındaki manuel uzmanlık gerektiren ve süreksiz bağlanma yüzeyleriyle mücadele eden sınırlamaları ele aldı. • Diyabet ve kanser dahil olmak üzere hastalıklar için 80'den fazla peptit terapötiği onaylanmıştır ve küçük moleküller ve biyolojiklere kıyasla yüksek özgüllük, daha düşük toksisite ve potansiyel oral uygulama gibi avantajlar sunar, ancak protein-protein etkileşimlerinin peptit taklitlerini tasarlamak geleneksel olarak kapsamlı uzmanlık gerektirir ve süreksiz bağlanma arayüzlerini etkili bir şekilde işleyemezken, mevcut yapay zeka modelleri önemli yan zinciri yakalamak yerine omurga-sonra dizi yaklaşımlarına odaklanır doğru amino asit etkileşimleri için geometri. • PepMimic, Protein Veri Bankasından 4.157 protein-peptit kompleksi ve 70.645 peptit benzeri parça üzerinde, tüm atom geometrilerini gizli uzaya eşlemek için bir otomatik kodlayıcı, 100 gürültü giderme adımı için bir difüzyon modeli ve gizli uzayda tasarlanmış ve referans arayüzler arasındaki mesafeleri en aza indirerek üretime rehberlik eden bir arayüz kodlayıcıyı eğitmek için karşılaştırmalı öğrenme kullanılarak eğitildi ve adaylar Rosetta arayüz enerjisi kullanılarak sıralandı, Yüzey plazmon rezonans görüntüleme deneyleri için en iyi peptitleri (bilinen bağlayıcılara sahip hedefler için 384, yapay zeka tarafından oluşturulan bağlayıcılar için 94-290) seçmeden önce FoldX enerjisi, arayüz isabet ölçümleri ve AlphaFold Multimer pLDDT puanları. • PepMimic, 93 test kompleksinde 31 görevde ortalama 0,71 AUROC elde etti (RFDiffusion'ın 0,69'undan daha iyi performans gösterdi), 5 ilaç hedefi (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) için 384 peptit tasarladı ve %8'i 100 nM'< KD'ye ulaştı ve 10⁻⁹ M seviyesinde KD'ye ulaşan 26 peptit (rastgele kütüphane taramasından önemli ölçüde daha yüksek), CD38 ve TROP2 için yapay zeka tarafından tasarlanmış bağlayıcıları taklit eden peptitler %14 başarı oranıyla (CD38 için %16, TROP2 için %8) ve PD-L1 pozitif tümörlerde 8,85 kat daha fazla alım ve TROP2 pozitif tümörlerde 16,18 kat daha fazla alım gösteren seçilmiş peptitlerle fare modellerinde etkili in vivo tümör hedeflemesi gösterdi ve deneysel rastgele kütüphane taramasından 20.000-90.000 kat daha yüksek başarı oranları elde etti. Yazarlar: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu & @musicsuperman Bağlantı: