Kan kunstig intelligens designe terapeutiske peptider ved å etterligne hvordan naturlige proteiner binder seg til sykdomsmål?@Tsinghua_Uni @natBME "Peptiddesign gjennom bindingsgrensesnittetterligning med PepMimic" • Forskere utviklet PepMimic, en AI-algoritme som kombinerer en autokoder, latent diffusjonsmodell og grensesnittkoder for å designe peptider (4-25 aminosyrer) som etterligner bindingsgrensesnitt mellom målproteiner og kjente bindemidler som antistoffer eller reseptorer, og adresserer begrensninger i dagens peptiddesign som krever manuell ekspertise og sliter med diskontinuerlige bindingsflater. • Over 80 peptidterapier er godkjent for sykdommer inkludert diabetes og kreft, og tilbyr fordeler som høy spesifisitet, lavere toksisitet og potensiell oral administrering sammenlignet med små molekyler og biologiske legemidler, men utforming av peptidetterligninger av protein-protein-interaksjoner krever tradisjonelt omfattende ekspertise og kan ikke effektivt håndtere diskontinuerlige bindingsgrensesnitt, mens eksisterende AI-modeller fokuserer på ryggrad-etter-sekvens-tilnærminger i stedet for å fange opp avgjørende sidekjede Geometri for nøyaktige aminosyreinteraksjoner. • PepMimic ble trent på 4 157 protein-peptidkomplekser og 70 645 peptidlignende fragmenter fra Protein Data Bank, ved hjelp av en autokoder for å kartlegge all-atom-geometrier til latent rom, en diffusjonsmodell for 100 denoising-trinn, og kontrastiv læring for å trene en grensesnittkoder som veileder generering ved å minimere avstander mellom designede og referansegrensesnitt i latent rom, med kandidater rangert ved hjelp av Rosetta-grensesnittenergi, FoldX-energi, grensesnitttreffmetrikk og AlphaFold Multimer pLDDT-score før du velger topppeptider (384 for mål med kjente bindemidler, 94-290 for AI-genererte bindemidler) for overflateplasmonresonansavbildningseksperimenter. • PepMimic oppnådde gjennomsnittlig AUROC på 0,71 over 31 oppgaver på 93 testkomplekser (overgikk RFDiffusions 0,69), designet 384 peptider for 5 legemiddelmål (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) med 8 % som oppnådde KD < 100 nM og 26 peptider som nådde KD på 10⁻⁹ M-nivå (vesentlig høyere enn tilfeldig bibliotekscreening), genererte peptider som etterlignet AI-designede bindemidler for CD38 og TROP2 med 14 % suksessrate (16 % for CD38, 8 % for TROP2), og demonstrerte effektiv in vivo tumormålretting i musemodeller med utvalgte peptider som viste 8,85 ganger større opptak i PD-L1-positive svulster og 16,18 ganger større opptak i TROP2-positive svulster, og oppnådde suksessrater 20 000-90 000 ganger høyere enn eksperimentell tilfeldig bibliotekscreening. Forfattere: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu og @musicsuperman Lenke: