Může umělá inteligence navrhnout terapeutické peptidy napodobením toho, jak se přírodní proteiny vážou na cíle onemocnění?@Tsinghua_Uni @natBME "Design peptidů prostřednictvím mimikry vazebného rozhraní s PepMimic" • Výzkumníci vyvinuli PepMimic, algoritmus umělé inteligence, který kombinuje autokodér všech atomů, model latentní difúze a kodér rozhraní pro návrh peptidů (4-25 aminokyselin), které napodobují vazebná rozhraní mezi cílovými proteiny a známými pojivy, jako jsou protilátky nebo receptory, a řeší omezení současného designu peptidů, který vyžaduje manuální znalosti a bojuje s nespojitými vazebnými povrchy. • Více než 80 peptidových terapeutik je schváleno pro nemoci včetně cukrovky a rakoviny, která nabízejí výhody, jako je vysoká specificita, nižší toxicita a potenciální perorální podání ve srovnání s malými molekulami a biologiky, přesto navrhování peptidových napodobenin protein-proteinových interakcí tradičně vyžaduje rozsáhlé odborné znalosti a nemůže efektivně zvládnout nespojitá vazebná rozhraní, zatímco stávající modely umělé inteligence se zaměřují spíše na přístupy typu páteř a poté než na zachycení klíčového postranního řetězce. geometrie pro přesné interakce aminokyselin. PepMimic byl vyškolen na 4 157 protein-peptidových komplexech a 70 645 fragmentech podobných peptidům z Proteinové databanky, pomocí autoenkodéru pro mapování geometrií všech atomů do latentního prostoru, difúzního modelu pro 100 kroků odšumování a kontrastivního učení pro trénování kodéru rozhraní, který řídí generaci minimalizací vzdáleností mezi navrženým a referenčním rozhraním v latentním prostoru, přičemž kandidáti jsou seřazeni pomocí energie rozhraní Rosetta. Energie FoldX, metriky zásahu rozhraní a skóre AlphaFold Multimer pLDDT před výběrem nejlepších peptidů (384 pro cíle se známými pojivy, 94-290 pro pojiva generovaná umělou inteligencí) pro experimenty se zobrazováním rezonance povrchových plazmonů. • PepMimic dosáhl průměrného AUROC 0,71 v 31 úkolech na 93 testovacích komplexech (překonal RFDiffusion 0,69), navrhl 384 peptidů pro 5 cílů léčiv (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) s 8 % dosahujícími KD < 100 nM a 26 peptidy dosahujícími KD na úrovni 10⁻⁹ M (podstatně vyšší než náhodný screening v knihovně), generoval peptidy napodobující pojiva navržená umělou inteligencí pro CD38 a TROP2 se 14% úspěšností (16 % pro CD38, 8 % pro TROP2) a prokázal účinné cílení na nádory in vivo na myších modelech s vybranými peptidy, které vykazovaly 8,85krát větší absorpci u PD-L1-pozitivních nádorů a 16,18krát větší absorpci u TROP2-pozitivních nádorů, dosahující úspěšnosti 20 000-90 000krát vyšší než experimentální screening náhodných knihoven. Autoři: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu & @musicsuperman Propojit: