Bugün, UniQure ($QURE), Huntington hastalığı (HD) için gen terapisi denemesinin 3 yıllık okuma bulgularını açıkladı. Sonuç olarak şirket, harici, eğilim uyumlu kontrollerle karşılaştırıldığında hastalığın ilerlemesinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (~%75) bildiriyor. Görünüşe göre, bugün hisse senedi fiyatındaki %>250'lik artıştan da anlaşılacağı gibi, herkes sonuçlardan heyecan $QURE. Anlaşılır bir şekilde, tedavisi olmayan yıkıcı bir hastalık için uzun zamandır ilk kez yapılan olumlu deneme haberi, bilim camiasını heyecanlandırdı ve hastaların umutlarını artırdı. "Huntington hastalığı ilk kez başarıyla tedavi edildi" gibi manşetler ve bilim adamlarının HD'ye çare bulduğu gibi iddialar görüyorum. Bulguların bu tür iddiaları haklı çıkaracak kadar çığır açıcı olup olmadığından emin değilim. Tedavinin gerçekten işe yaradığı bir durum olabilir, ancak mevcut bulguların tedavinin etkisine fazla güvenecek kadar güçlü olup olmadığından emin değilim. Sonuçlarla ilgili birçok belirsizlik var. Aşağıda bazı düşüncelerim var. HD'ye, zamanla somatik olarak genişleyen ve nörodejenerasyona neden olan üçlü tekrar mutasyonu HTT geni neden olur. HTT genindeki tekrar mutasyonu, nörotoksik olduğuna inanılan HTT proteinindeki poliglutamin tekrarlarına çevrilir (nöronları neyin öldürdüğünü tam olarak bilmesek de). Geçmişteki tedaviler büyük ölçüde HTT genini farklı yaklaşımlar kullanarak yıkmaya odaklanmıştı ve bunların hiçbiri klinik faydaya dönüşmedi. Bunlar arasında en dikkate değer olanı, beyindeki HTT proteininin üretimini (hem mutant hem de normal kopyalar) azaltan bir antisens oligonükleotid (ASO) ilacı olan tominersen'dir (Roche ve Ionis Pharmaceutial tarafından geliştirilmiştir). Tomersen, beyindeki HTT seviyelerini başarılı bir şekilde düşürmesine rağmen, HD'yi tedavi edemedi. HTT üretimini azaltarak HD'yi tedavi etmeye yönelik geçmişteki tüm başarısız çabalar, aşağıdakiler gibi birçok kritik soruya yol açtı: - Proteinin normal versiyonları bazı önemli işlevleri yerine getirebileceğinden, beyindeki HTT'yi körü körüne yıkmak güvenli midir? - Hastalığın ilerlemesi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki yaratmak için ne kadar erken müdahale edilmelidir? Klinik semptomlar hastalık seyrinde geç ortaya çıksa da, nöronal hasarın kendisi hastalık seyrinde çok erken başlıyor gibi görünmektedir. - Toksisite hangi seviyeden kaynaklanır, protein mi, RNA mı yoksa DNA mı? Mevcut nöronal hasarın ne kadarı geri dönüşümlüdür? Daha birçok cevaplanmamış soru var. Son zamanlarda, terapötik odak, HTT ekspresyonunu azaltmak yerine HTT mutasyonunun somatik genişlemesini azaltmaya kaymıştır (bununla ilgili daha fazla ayrıntı için bu makaleye bakın, Bu arka planla, UniQure tarafından geliştirilen ve doğrudan beyin striatumuna (HD'den etkilenen anahtar beyin bölgesi) cerrahi olarak enjekte edilen viral vektör bazlı bir genetik ilaç kullanarak HTT üretimini azaltarak HD'yi tedavi etmeye çalışan yeni bir gen terapisi olan AMT-130 var. Buradaki fikir, HTT proteinlerinin (hem mutant hem de normal kopyalar) üretimini azaltan mikroRNA'lar üretmek için nöronları kalıcı olarak yeniden programlamaktır. Bu tür denemeler için gerçek kontrollere sahip olmak zordur, bu nedenle bilim adamları, klinik özellikler açısından deney katılımcılarıyla yakından eşleşen harici kontroller (çok sayıda, n>100) kullandılar. İki grup vardı. Birine (n=9) yüksek doz, diğerine düşük doz (n=12) enjeksiyon yapıldı Birincil son nokta, hastaların motor, bilişsel ve diğer işlevsel kapasitelerini ölçen çoklu klinik puanlardan hesaplanan bileşik birleşik Huntington hastalığı derecelendirme ölçeği (cUHDRS) adı verilen bileşik bir puandır. Ek olarak, nöronal ölümün bir BOS biyobelirteci olan nörofilament hafif zincir de ölçülür. 24 aylık takipte (Temmuz 2024), basın bülteni, yüksek doz grubunda (n=12) dış kontrollere kıyasla cUHDRS düşüşünde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (~%80) bildirmiştir. Ancak düşük doz grubunda (n=12) anlamlı bir etki görülmedi. BOS NFL ile ilgili olarak, rapor, hem yüksek hem de düşük dozun BOS'u bir araya getirdiği, başlangıca kıyasla deneme katılımcılarında (n=21) hafif bir düşüş olduğunu gösterdi. Bireysel gruplardan bu konuda veri yok. Şimdi (Eylül 2025), 36 aylık takipte, basın bülteni yüksek doz grubunda (n=12) dış kontrollere kıyasla cUHDRS düşüşünde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (~%75) olduğunu bildirmektedir. Ancak düşük doz grubunda (n=12) anlamlı bir etki yoktur. BOS NFL ile ilgili olarak rapor, başlangıca kıyasla hem düşük hem de yüksek doz gruplarında BOS NFL'sinde ayrı ayrı ortalama azalma olduğunu göstermektedir. P değerlerinden bahsedilmiyor. Verilerden, azalmaların ne başlangıçtan ne de yüksek doz ve düşük doz grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı olmaması muhtemeldir. ...